黏液表皮样癌亚型赏析

富于化生细胞、或富于形态学为转化肿瘤细胞的黏液表皮样癌

梁状亚型黏液表皮样癌

最近文献中还报道了梁状亚型黏液表皮样癌。该肿瘤为p63阴性、或p63仅局灶阳性瘤细胞形成梁状及巢状结构，无明显的表皮样细胞。也可能会有形态温和、胞质中等量的嗜酸性细胞以及透明细胞、梭形细胞。伴器官样和导管结构的梭形细胞型黏液表皮样癌、以及伴梭形或巢状结构的单型性黏液表皮样癌可能构成了梁状亚型黏液表皮样癌的谱系。有趣的是，梁状/巢状生长可能是无鳞状分化黏液表皮样癌中的特征性表现。

图5.梁状亚型黏液表皮样癌的生长结构：（A-C）大部分呈界清的分叶状表现；（D）有一例腮腺肿瘤呈微囊状、浸润性瘤巢（黑色箭头所示），肿瘤周围有淋巴组织。

图6.梁状亚型黏液表皮样癌的特征性结构：（A）瘤细胞主要为圆形至多边形的上皮样细胞，细胞核形态温和，胞质中等量、嗜酸性，排列主要呈梁状结构；（B）肿瘤呈并排的挤压表现，伴纤维分隔或衬覆扁平内皮细胞的腔隙；有时会呈巢状结构而类似副节瘤；（C）部分区域呈梁状表现，且周围呈栅栏状结构；（D）免疫组化CD34可以更好的显示肿瘤的梁状结构及小梁间的血管腔隙。

图7.梁状亚型黏液表皮样癌中的不同组织学成分：（A）数量不等的嗜酸性细胞；（B）本例大部分区域可见数量不等的透明细胞改变；（C）多灶梭形表现，即细胞拉长、束状排列，细胞核扁平；肿瘤周围或肿瘤内可有数量不等的瘢痕样纤维化；（D、E）多灶可见胞质内黏液或管腔内黏液；（F）有一例显微镜下可见包膜侵犯，呈舌状凸起或小巢状。

无鳞状分化的黏液表皮样癌

2023年有人报道了10例无明显鳞状表型的黏液表皮样癌。组织学上，该肿瘤为嗜酸性细胞、透明细胞、梭形细胞构成，且有导管形成、有肿瘤相关淋巴组织增生。文献中提出，该亚型肿瘤可能是黏液表皮样癌谱系的一端，和有三种类型细胞的经典黏液表皮样癌有所不同。

图8.（A）有些病例为嗜酸性细胞构成，可见侵及脂肪，并有纤维化条带分隔。嗜酸性细胞呈实性、背靠背的巢状（B），局灶伴导管结构（C）并有黏液滴（D）。

图9.部分病例有显著透明细胞特征。透明细胞的表现不一，从弱嗜酸性（A）至显著透明胞质（B）不等。有一例既有低级别区域（C）、又有高级别区域（D），提示有高级别转化。

图10.有些病例呈模糊梭形表现（A），其中一例也有透明细胞特征（B）。

图11.有一例为高级别，伴粉刺状坏死（A）、微乳头状生长并有显著淋巴管侵犯（B）有条索样生长并伴少许导管形成（C）。该肿瘤的细胞核有多形性（D）；本例分子检测证实为独特的MAML2::CEP126融合。

图12.该组病例免疫组化p40和p63均为阴性，且所有做了CK5/6检测的病例均为阴性。正常鳞状上皮和固有的肌上皮细胞可作为内对照。

类似其他瘤种的黏液表皮样癌

Warthin样亚型黏液表皮样癌

2011年，有文献将囊性嗜酸性黏液表皮样癌伴肿瘤相关淋巴组织增生的病例称为Warthin样嗜酸细胞性黏液表皮样癌。4年后，又有人对此前诊断为化生性Warthin瘤的病例进行了MAML2检测，并提出了目前所用的名词“Warthin样亚型黏液表皮样癌”。目前文献中有43例报道。所有病例都发生于腮腺，且明确女性更为多见（男女之比为13:30）。有趣的是，Warthin样亚型黏液表皮样癌患者相比Warthin瘤患者来说相对年轻，前者年龄平均为44.7岁、后者平均年龄为62岁，且Warthin瘤最常见于吸烟的男性。目前为止，Warthin样亚型黏液表皮样癌还没有转移的报道，复发也仅有两例报道。

组织学上，Warthin样黏液表皮样癌的特征是非嗜酸性或嗜酸性细胞呈乳头状-囊性表现的增生，且显著的肿瘤相关淋巴组织增生内有类似复层鳞状上皮的多层中间型细胞和黏液细胞。该肿瘤偶见基底侧p63阳性中间型细胞、管腔侧p63阴性柱状细胞局灶形成双层排列而类似Warthin瘤；但柱状细胞中的细胞核排列无极向性，而Warthin瘤中的细胞核多朝向管腔侧。斑片样增厚也可用于Warthin样黏液表皮样癌和化生性Warthin瘤的鉴别。部分Warthin样黏液表样癌中，可见局灶浸润性生长、合并经典的黏液表皮样癌成分。Warthin样区域和伴肿瘤相关淋巴组织增生成分的黏液表皮样癌区域都有MAML2重排，证实Warthin样黏液表皮样癌并非此前Warthin瘤基础上发生的继发性黏液表皮样癌。此外，Warthin瘤也可发生于腮腺内淋巴结或腮腺旁淋巴结中的涎腺导管包涵体，此时散在CAM5.2阳性的滤泡外网状细胞。

图13.Warthin样黏液表皮样癌。（A）嗜酸性细胞呈乳头状-囊性生长，伴淋巴细胞性间质；（B）多层中间型细胞形成的斑片状增厚，被覆嗜酸性柱状细胞及黏液细胞；（C）嗜酸性柱状细胞及p63阳性中间型细胞形成的双层表现，后者类似Warthin瘤的外层细胞；（D）Warthin瘤淋巴间质中的滤泡外网状细胞，CAM5.2阳性。

图14.Warthin样黏液表皮样癌，低倍镜下非常类似Warthin瘤。该肿瘤为囊性扩张的腺体，周围有伴生发中心的慢性炎症形成明确套状结构（A）。（B）衬覆鳞状上皮可为多层、嗜酸性，类似Warthin瘤。大部分病例至少局灶有增生更为显著的上皮，可以视为经典型黏液表皮样癌成分（C）；断裂探针FISH检测，证实MAML2重排阳性。

图15.Warthin样黏液表皮样癌（A）与真正Warthin瘤（B）的衬覆上皮比较：前者的细胞更为无序，且嗜酸性表现不那么显著。

非皮脂腺淋巴腺瘤样亚型

2021年有研究通过FISH检测MAML2，发现16例此前诊断的淋巴腺瘤中有9例（56.3%）可能应重新诊断为Warthin样黏液表皮样癌。虽然Warthin样区域仅见于1/3的病例（3/9例），作者还是提出了黏液表皮样癌伴肿瘤相关淋巴组织增生的总称、并根据其上皮形态将其分为Warthin样亚型和淋巴腺瘤样亚型。大约同一时间，有研究提出了非皮脂腺淋巴腺瘤样黏液表皮样癌亚型的名词用于伴肿瘤相关淋巴组织增生黏液表皮样癌中淋巴腺瘤样亚型的谱系极端，因为文献中报道的病例在形态学上仅为非皮脂腺的淋巴腺瘤而并无浸润性特征或Warthin样特征，且其中仅少许黏液细胞。（备注：淋巴腺瘤不同病例中，腺体形成的程度不一。具有泡沫状胞质的皮脂腺结构者，被归为皮脂腺型；无此特点者被归为非皮脂腺型。）

非皮脂腺淋巴腺瘤样黏液表皮样癌为包裹性，具体为管状及微囊性巢状，内侧为立方状导管细胞、外侧为基底样细胞。外侧的细胞为p63阳性、肌上皮标记阴性，提示为基底型免疫表型。整个病变中都无显著的经典型黏液表皮样癌成分或化生性Warthin样黏液表皮样癌成分。这一新型、罕见亚型的黏液表皮样癌临床病理特征还需进一步研究。

图16.非皮脂腺的淋巴腺瘤样黏液表皮样癌。（左）囊性、导管样、片状的基底样细胞均匀散布在淋巴细胞性间质中；（右）导管内侧为中间型立方状细胞，外侧为基底样细胞，且有片状的基底样细胞。

黏液腺泡癌

黏液腺泡外围具有浆液性腺泡分化的罕见亚型黏液表皮样癌。该肿瘤临床特征与经典型黏液表皮样癌相似。组织学上，一般以透明细胞和嗜酸性细胞为主，散在表皮样细胞和黏液细胞，局灶有浆液性腺泡细胞。这些浆液性细胞PAS阳性，淀粉酶消化后仍有着色；且阳性表达DOG-1、SOX-10；偶见局灶表达NR4A3，而该指标是明确的腺泡细胞癌免疫组化标记。所有类型的细胞都有MAML2重排，而腺泡细胞癌的诊断标记MSANDTD3改变及NR4A3改变均为阴性。与嗜酸细胞亚型/透明细胞亚型、鳞状腺样亚型腺泡细胞癌的鉴别早已明确：腺泡细胞癌中的鳞状细胞、嗜酸性细胞、小导管/腺泡成分都弥漫阳性表达NR4A3。

图17.黏液腺泡癌。（A）片状空泡状细胞及透明细胞成片分布，散在浆液性腺泡细胞；（B）嗜碱性的颗粒状腺泡细胞、与嗜酸性空泡状细胞和透明细胞混杂在一起。

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往期回顾：

涎腺肿瘤病理深入学-黏液表皮样癌（一）