【前言】

肝中间细胞癌（Intermediate cell carcinoma of the liver,ICC）是一种罕见的介于肝细胞和胆管细胞之间特征的原发性肝癌，本文对1例ICC患者的临床病理学特征进行翻译如下。

【病例介绍】

患者，男，68岁。MRI提示酒精/非酒精性脂肪性肝炎继发肝硬化的背景，并发现一个15mm的轻度T2高信号不确定第6段肝病变。肝脏粗针穿刺活检后进行了微波消融治疗。3个月后，PET扫描显示，在消融前部位有可疑的复发性FDG活动性，肝脏周围网膜和腹膜有3个新生物，大小从5到10毫米不等，可能是转移性病变。他接受了诊断性腹腔镜检查和新生物活检。最初的肝粗针穿刺活检和腹膜/网膜新生物显示出相似的组织学和免疫组化特征。显微镜下为形态单一的浸润性上皮样恶性肿瘤，在纤维基质中呈巢状、索状和小梁状排列。局部可见细长的裂隙样空腔，但没有明确的腺体形成。比较一致的肿瘤细胞中等大小，细胞质稀少淡嗜酸性至透明，细胞核圆形至卵圆形，核仁不明显。核分裂象少见，可见大小不一的坏死灶（图1）。

图1.肝中间细胞癌HE染色（A：中倍放大；B：高倍放大）

免疫组化显示，细胞角蛋白AE1/AE3呈弥漫阳性，肿瘤细胞显示双向分化，胆管细胞分化标志物CK7、CK19和MOC31呈阳性染色。肝细胞分化标志物（包括Glypican-3和AFP）呈阳性染色，多克隆CEA和CD10小管染色模式。HepPar-1或精氨酸酶-1阴性表达。

超微结构显示了Hering分化阶段早期肝细胞/肝管的特征，包括突出的内质网和线粒体群体、过多的脂球、局灶交叉侧边界（focal interdigitating lateral borders）和斑片状基底层（图2）。

图2.中间细胞癌电镜图像：LI，脂球；BL，基膜；FL，表面皮瓣/交叉侧缘；J，紧密结合；CA，小管。

【病理诊断】

根据组织形态学、免疫组化和超微结构结果，支持原发性肝ICC伴腹膜和网膜转移。

【讨论】

原发性肝癌（Primary liver carcinoma,PLC）是一组异质性肿瘤，与不同的危险因素、临床结果以及组织学和分子特征有关。在这些恶性肿瘤中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）和肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA）是迄今为止最常见的，代表了原发性恶性肝肿瘤谱的末端，每种肿瘤都有独特的危险因素和组织分子特征。这种区别在临床上很重要，因为这两个实体的治疗不同，特别是在移植选择、消融治疗、化疗和预后方面。PLC的一小部分（2-5%）可能在同一肿瘤内同时表现出肝细胞和胆管分化，无论是形态学还是细胞水平，该肿瘤目前被归类为复合性肝细胞胆管癌（combined hepatocellularcholangiocarcinom,cHCC-CCA）。新的证据表明，这些肿瘤是由双能肝祖细胞/干细胞的恶性转化引起的。自1949年首次描述以来，这种罕见的肿瘤对其定义、分类和亚型进行了多次修改/修订，这给该实体的研究和随访带来了一些困难。有趣的是，有人假设局部治疗可能会更倾向双表型PLC，因为与未经治疗的PLC相比，这些肿瘤在治疗后似乎更常见。

肝中间细胞癌（Intermediate cell carcinoma of the liver,ICC）是一种罕见的原发性肝癌，其特征介于肝细胞和胆管细胞之间，文献中对此的描述并不一致。有人认为它是cHCC-CCA的变异型，其他人认为它应该被视为PLC的一种不同形式。这反映在肿瘤分类的演变中，该分类以前被归类为具有干细胞/祖细胞特征的cHCC-iCCA，以及典型的胆管细胞亚型。“干/祖细胞特征”是指在光镜下其特征为细胞质稀少、核质比高、核深染的小细胞，以及免疫组化表达反应干细胞特征的标记物CK19、CD56、EpCAM和C-KIT。然而，随后的研究对使用干细胞特征作为cHCCCCA的区分特征的有效性提出了质疑，因为它们可能在PLC（HCC、iCCA和cHCC CCA）的整个谱中都有发现，这促使WHO从目前的消化道肿瘤分类中删除了这种诊断亚型。对于ICC是cHCC-CCA的一个独特实体还仅是一种组织学模式，目前还没有达成强烈共识。

与cHCC-CCA相比，ICC是一个独特的实体，其特征是形态对于HCC或iCCA来说都不是经典的，并且表现出双向肝胆免疫表型。整个肿瘤中存在中间特征的PLC诊断应保留。cHCC-CCA中存在局灶中间（肝胆）肿瘤细胞不符合ICC的诊断条件。这些肿瘤细胞形态单一，由均匀一致的立方形至卵圆形细胞组成，这些细胞比肝细胞小，有少量淡染至嗜酸性细胞质。这些细胞在丰富的纤维基质中成巢状、索状和小梁状排列。可能存在细长的腺体状结构，但没有观察到明显的腺体。肿瘤细胞多形性和核分裂象不常见，无黏蛋白形成。从迄今为止的可用文献来看，ICC的免疫组织化学表达没有单一的一致模式。肝细胞和胆管细胞标志物的双重表达，以及肝祖细胞中标志物的共表达，支持了中间肝胆细胞的特性。已经证明，中间细胞经常用胆管细胞标志物（CK7、CK19、EMA）染色良好，用精氨酸酶-1和CK8染色也好，但HepPar-1通常较弱或呈阴性。AFP、波形蛋白以及包括c-kit、CD56、EpCAM和nestin在内的几种干细胞标志物的不一致阳性也已被描述，nestin和c-kit是最常见的阳性。

所描述的病例显示胆管细胞（CK7、CK19）、肝细胞（glypican 3、AFP、pCEA、CD10）和干细胞（CK19）标志物的共表达。pCEA和CD10的小管染色模式的建议很有趣，因为这是一种在概念上表明肿瘤分化程度更高的模式。然而，这些细胞缺乏通常伴随分化的HCC的其他标志物（HepPar-1,精氨酸酶-1）。此外，更原始的标志物（如AFP）以及祖细胞标志物（例如CK19）的表达表明原始细胞类型的肝细胞分化不完全。先前文献报道了ICC中pCEA和CD10染色的小管模式。

由于ICC是一种排除性诊断，包括原发性肝神经内分泌肿瘤、转移性癌和生殖细胞肿瘤在内的重要鉴别诊断都应通过免疫组织化学排除。

由于ICC的诊断需要整个肿瘤显示中间细胞形态，因此重要的是要认识到部分/小样本的可能问题，以及在诊断该实体和其他双表型PLC时可能出现的采样错误。在所述病例中，对相对较小的初始原发性肿瘤（最大尺寸15-20mm）进行大量活检，在整个活检材料中观察到纯中间细胞表型，这表明整个肿瘤可能由这种形态组成。此外，转移瘤（来自网膜转移和两个单独的腹膜转移）在所有与原发活检相同的碎片中都表现出完全一致的镜下表现，这进一步支持了这种诊断。

流行病学和病因似乎与HCC相似，最常见于中年男性，通常发生在肝硬化或慢性肝炎的背景下。从预后来看，它的表现似乎比HCC更具侵袭性，更类似于iCCA。所描述的病例反映了这些流行病学和病因学特征，微波消融后的快速复发和转移表明了一种侵袭性的临床行为。

虽然不常用于现代肝肿瘤评估，但PLC中描述了一系列超微结构特征，包括HCC和iCCA，与固有肝细胞/胆管细胞的偏差程度通常与组织分化程度成反比。然而，据我们所知，cHCC-CCA和ICC的超微结构表现尚未确定。所描述的病例显示了一些超微结构特征，提示早期肝细胞（突出的内质网和线粒体群，过多的脂质球）和赫令导管（局灶性交叉侧边界和斑片状基底层）分化。这些发现虽然不具体，但与PLC一致，并被认为与ICC的诊断相一致。

ICC是一种罕见的原发性肝癌，其组织学和免疫组织化学特征介于肝细胞和胆管细胞分化之间。这是一个理解不足的实体，其定义仍在不断演变，临床病理、预后和分子特征仍有待充分描述。从组织形态学上讲，这是一种排除性诊断。根据所描述的病例和文献中报告的其他病例，肿瘤似乎表现出侵袭性^[1]。有文献报道，作者通过NGS检测发现1例ICC存在神经营养受体酪氨酸激酶1（NTRK1）基因拷贝数增加（12个基因拷贝），这也强调了分子检测在肿瘤认识中的重要性^[2]。

参考文献

[1]Cian,Gallagher,Tze Sheng,Khor.Intermediate cell carcinoma of the liver.[J].Pathology,2024,56(1):124-127.DOI:10.1016/j.pathol.2023.05.021.

[2]Subathra,Radhakrishnan,Catherine Ann, et al.Biphenotypic Immunohistochemical Features and NTRK1 Amplification in Intermediate Cell Carcinoma of the Liver.[J].International journal of surgical pathology, 2023,31(5):839-845. DOI:10.1177/10668969221142043.