IgG4相关淋巴结病变病理特征

IgG4相关病变累及的淋巴结大体表现为质韧至质实、或纤维性，切面黄褐色至白色。罕见情况下，纤维化可侵入周围组织。根据定义，该病种存在IgG4阳性浆细胞数量的升高（>400个/mm²）、IgG4/IgG比例的升高（>40%）；其形态学表现具有谱系性，从单纯性、到混杂表现均可出现。该文具体将其分为五种模式。

I.多中心Castleman病样模式

为增生的滤泡伴玻璃样变的血管，滤泡间区为小淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞。

图1.IgG4相关淋巴结病变中的多中心Castleman病样模式。（A）多个反应性滤泡，滤泡间区有显著的高内皮静脉；滤泡为增生表现（B），或伴玻璃样变血管且生发中心退缩、有血管的穿入（C）。（D）滤泡间区可见大量不成熟及成熟的浆细胞。

该模式的特征和高IL-6综合征（如多中心Castleman病、类风湿性关节炎、其他自身免疫性疾病）之间可能存在重叠，但后者一般会有显著的相关症状、且血清IL-6、C反应蛋白、IgA和IgM水平升高。高IL-6综合征病例中伴透明血管的滤泡要比IgG4相关淋巴结病变中的滤泡显得更为萎缩；且如果HHV8阳性，则强烈支持多中心性Castleman病的诊断。 

II.滤泡增生模式

其特征为淋巴滤泡增生、且滤泡间区浆细胞数量增多。

图2.IgG4相关淋巴结病变中的滤泡增生模式。（A）其他方面无明显异常的淋巴结，可见反应性淋巴滤泡，滤泡间区伴大量浆细胞（B）。（C）免疫组化显示，生发中心内及滤泡间区大量IgG4阳性浆细胞，其数量可能等同于、或超过IgG4阳性浆细胞（D）。

非特殊原因导致的反应性滤泡增生中，偶见反应性生发中心内IgG4阳性浆细胞数量增多。如果没有滤泡间区IgG4阳性浆细胞数量增多、IgG4/IgG比值升高，仅在滤泡内出现IgG4阳性细胞数量的增多，并非IgG4相关淋巴结病变所特有，实际上这种情况在非特殊原因所致反应性淋巴结病变中要比IgG4相关淋巴结病变中更为常见。

III.滤泡间区扩张模式

滤泡间区显著扩张，可见大量高内皮静脉、小淋巴细胞、免疫母细胞、浆母细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞。罕见情况下，免疫母细胞数量多而类似感染性单核细胞增多症，且可见少量EBER阳性细胞。

图3.IgG4相关淋巴结病变中的滤泡间区扩张模式。（A）滤泡间区因淋巴细胞浸润及高内皮静脉的存在而呈显著扩张表现；滤泡看上去正常，或程度不等的萎缩，窦内有蛋白样物质；（B）滤泡间区有淋巴细胞、散在免疫母细胞，很多为CD3阳性（C），类似血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。不过，这些淋巴细胞并无显著的细胞学非典型，且IgG4（D）/IgG（E）比值升高。

滤泡间区扩张模式的IgG4相关淋巴结病变和血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤的鉴别，在于并无形态不典型、免疫表型符合滤泡辅助性特点的T细胞，并无不规则扩张的滤泡树突细胞网，且IgG4/IgG的比值升高。Rosai-Dorfman病也可出现滤泡间区的IgG4阳性浆细胞数量增多，类似IgG4相关淋巴结病变；但Rosai-Dorfman病中的伸入运动（emperipolesis）在IgG4相关淋巴结病变中极为罕见。Rosai-Dorfman病还会有体积大的S100阳性组织细胞、伴细胞核非典型，且常有cyclin D1和OCT2的共表达，可检出MAPK通路的突变。

IV.生发中心进行性转化模式

表现为反应型滤泡中散在大的“转化”滤泡。转化的滤泡相比周围反应性滤泡来说，为2-4倍大，且有显著增厚的套区并向内膨胀、破坏生发中心。生发中心内常见大量浆细胞。滤泡间区为小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、数量不等的浆细胞。IgG4阳性浆细胞可能几乎仅位于滤泡内、或见于滤泡内及滤泡间。这一模式最常见于颌下淋巴结，且常在结外IgG4相关病变出现之前发作，常见累及泪腺或下颌下腺，但有时也会出现系统性受累。

图4.IgG4相关淋巴结病变中的生发中心进行性转化模式。（A）背景为反应性淋巴滤泡，散在进行性转化的滤泡，后者有增厚的套区，且生发中心紊乱或有多个。（B）免疫组化IgD可以显示出增厚的套区。（C）转化的生发中心内有多个浆细胞、混有中心细胞；而滤泡间区可见大量嗜酸性粒细胞（D）。免疫组化IgG4（E）和IgG（F），可见滤泡内及滤泡外都有二者比例的升高。

仅存在滤泡内IgG4阳性细胞数量的增加，在大部分反应性淋巴结病变中都非常不特异；在伴生发中心进行性转化的滤泡中出现IgG4阳性浆细胞数量的增多、尤其是颌下或颈部淋巴结，确实要考虑IgG4相关淋巴结病变。

V.炎性假瘤样模式：

这是最为少见的模式，其特点是沿着被膜下区及纤维小梁的局灶至广泛纤维硬化，伴淋巴结实质、淋巴结被膜及淋巴结周围软组织的不同程度受累，且有大量IgG4阳性浆细胞和嗜酸性粒细胞。淋巴结实质常呈滤泡增生模式或生发中心进行性转化模式。

图5.IgG4相关淋巴结病变中的炎性假瘤样模式。（A）淋巴结部分被纤维化取代，周边伴部分陷入的滤泡；（B）胶原纤维席纹状排列，纤维化区域可见浆细胞、嗜酸性粒细胞，且很多浆细胞为IgG4阳性（C）。

图6.生发中心进行性转化模式与炎性假瘤样模式的混合。（A）淋巴结的被膜及被膜下区可见早期纤维化，并沿着纤维小梁扩展（炎性假瘤样模式）；同一淋巴结内还有伴数个生发中心的进行性转化滤泡（即生发中心进行性转化模式）；（B）纤维化区域可见席纹状纤维化、浆细胞、嗜酸性粒细胞。

梅毒性淋巴结炎也可出现类似组织学特征，但一般并无IgG4阳性细胞、无IgG4/IgG比值的升高；且受累淋巴结可证实有梅毒螺旋体。有研究称，这一模式似乎更多见于结外IgG4相关病变相同解剖部位、或相邻解剖部位的淋巴结内。

上述五种模式中，伴IgG4阳性浆细胞数量增多的炎性假瘤样模式、以及滤泡间区IgG4阳性浆细胞数量增多、IgG4/IgG比值升高、嗜酸性粒细胞增多是IgG4相关淋巴结病变的相对特异性表现。上述所有模式都可能出现IgG4阳性浆细胞增多的轻度被膜纤维化或间隔纤维化、且一般混有嗜酸性粒细胞，这一特点进一步支持IgG4相关淋巴结病变的诊断。滤泡周围环状肉芽肿及静脉炎也是相关提示特征，尤其结合IgG4阳性浆细胞数量增多的情况下。闭塞性静脉炎虽然对于结外IgG4相关病变的诊断非常有帮助，但在IgG4相关淋巴结病变中却极为罕见。坏死性肉芽肿、坏死、显著中性粒细胞性炎症一般并不符合IgG4相关淋巴结病变的诊断。

图7.IgG4相关淋巴结病变中的滤泡周围肉芽肿。该滤泡被环状肉芽肿包绕，具体为上皮样组织细胞及多核巨细胞构成。肉芽肿中未见坏死或化脓性炎症。

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往期回顾：

当IgG4相关硬化性病变遇到淋巴结（一）