摘要：炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor,IMT）被认为是一种病因不明的真性肿瘤，其发病机制与ALK基因异常有关。IMT是一种罕见的肿瘤，具有广泛的解剖学分布，由于其与其他梭形细胞间叶肿瘤的组织学具有相似性，通常对其明确诊断具有挑战性，较易误诊或漏诊。本文对IMT相关文献进行了全面系统回顾，提示子宫IMT在诊断时显示出广泛的年龄范围（中位数，39岁），并且较少具有炎症表现，与常见的平滑肌瘤相似。据统计，IMT占被诊断为“平滑肌瘤”病例的0.1%，妊娠妇女可增加至10%，恶性潜能未确定的平滑肌肿瘤（smooth muscle tumors of uncertain malignant potential,STUMP）可增至14%，因其存在靶向异常，故妊娠期间切除的肿瘤、STUMP和平滑肌瘤均应使用ALK免疫组化进行系统筛查。IMT大多数报告的病例为ALK阳性；融合基因各不相同，但在妊娠相关肿瘤中，TIMP 3占主导地位。几乎25%的患者表现为侵袭性病程，这与年龄较大、非妊娠相关肿瘤、瘤体较大、浸润性肿瘤边界、缺乏丰富的炎症、非典型性、核分裂活性和坏死有关。

1. 前言

炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）在近100年前被描述，几十年来一直被认为是假瘤，直至近20年前，其肿瘤性质的第一个遗传证据开始被揭示，现在被认为是一种病因不明的真正肿瘤，其发病机制与ALK基因异常有关。曾有多种命名，如炎性假瘤，浆细胞肉芽肿，炎性肌纤维母细胞增生和炎性纤维肉瘤等。此外，由于这是一种不常见的病变，因此缺乏确切的流行病学数据，但美国每年报告150-200例新病例，欧洲儿科软组织肉瘤研究组每年登记的病例不到6例，而且表现出非常广泛的解剖学分布，通常诊断具有挑战性。由于其罕见性，但在实际工作中，病理医生在不常见的部位要尽量考虑到该肿瘤的可能性进一步检查进行筛查。在最新的WHO分类中，IMT被列入新增章节进行详述。这是一个伟大的进步，必将有助于提高人们对IMT的认识。

2. 子宫IMT的临床与大体表现

根据报告的病例（n=130），在年龄范围为3.5-78岁的患者中描述了子宫IMT，中位年龄为39岁。由此可见，IMT是一个主要发生在生育年龄的肿瘤，且往往需要保留生育能力。在几乎一半的病例中，肿瘤为偶然发现/或被诊断为“纤维瘤”。而在几乎30%的病例中，异常子宫出血是主要症状，这表明在大多数病例中，临床大部分会考虑平滑肌瘤可能。在极少数情况下（约3%）表现为炎症综合征，该百分比低于其他部位IMT，后者的范围为15%-30%。在1例报告的子宫病例中，患者出现炎症综合征和血清白细胞介素6（IL-6）水平升高。随后证实肿瘤本身表达IL-6，肿瘤切除后，炎症异常完全消退。这些观察结果表明，只有一小部分子宫IMT患者会出现全身炎症表现，这可能意味着子宫肿瘤的病理生理学与其他部位相比存在一些差异。

子宫IMT60%的病例存在于子宫体，而近8%的病例报告子宫颈为原发部位。据报道，其余30%的肿瘤与妊娠/胎盘有关，或者在胎盘盘内（10%），或者作为单独的肿块（20%）。肿瘤大小范围为0.5-20cm，中位数为4.5cm。61.5%和38.5%的病例肿瘤边界清楚或浸润/不规则。

从流行病学的角度来看，子宫IMT发生确切频率很难确定。对平滑肌瘤（n=1176）和平滑肌肉瘤（n=44）进行的ALK免疫组织化学表达研究分别检测到3个肿瘤和1个肿瘤的ALK阳性，因此表明“平滑肌瘤”和“平滑肌肉瘤”中IMT的频率分别为0.2%和2.2%。一项关于23例平滑肌瘤与STUMP的研究显示1例为IMT（4.3%）曾被误诊为平滑肌肉瘤。另一个系列的139例平滑肌肉瘤的研究发现5例（3.6%）ALK异常。这些数字似乎在STUMP中更高，因为对最初诊断为STUMP的43例子宫肿瘤的研究检测到6例（14%）误诊病例最终诊断为IMT 。此外，根据文献回顾，子宫IMT与30%的妊娠病例相关。这一观察结果与Picket等人的研究一致，在19例妊娠“平滑肌瘤”中发现2例IMT（10.5%），而在非妊娠1728例患者中发现3例IMT（0.17%）。因此，根据这些研究，我们可以估计几乎0.1%的“平滑肌瘤”将被重新诊断为IMT，对于孕妇的估计值提高到10%，对于STUMP类别的肿瘤提高到14%。这意味着在妊娠期间切除的肿瘤，STUMP和平滑肌瘤应该用ALK免疫组织化学进行系统筛查。

图1.一名孕妇在剖腹产手术中切除的“纤维瘤”的切面。病灶边界清楚，呈白色束状，类似子宫平滑肌瘤，最终诊断为子宫IMT。

图2.一名孕妇在剖腹产手术中切除的“纤维瘤”的切面。病变边界清楚，但比前一个更具年黏液性和出血性，最终诊断为子宫IMT。

2.1.IMT的组织学特征

通常，IMT组织学表现为混合的两种主要结构模式：①细胞稀少黏液样结构按出现频次依次为束状、结节状、假囊性、细胞稀少型和平滑肌样；②致密型结构按出现频次排序包括平滑肌样、席纹状、束状、结节状、子宫内膜间质样和片状伴玻璃样变与致密的胶原基质结构。几乎40%的病例显示主要为致密平滑肌瘤样模式，30%显示细胞减少模式，30%显示两种成分。37.2%的病例报告为黏液样间质丰富，57%存在，5.8%不存在。还应该注意的是，妊娠相关肿瘤通常瘤细胞显示出具有丰富细胞质，可能被误认为是如蜕膜化细胞、子宫内膜异位或甚至见到一些核分裂，被归因于激素状态的特征的平滑肌瘤，而不是IMT，因此对于每种妊娠相关肿瘤都需要高敏感性。

在42.5%的病例中，炎症成分表现为丰富，而在57.5%的病例中，其被描述为存在/斑片状。炎性细胞类型通常是淋巴浆细胞，在某些情况下伴有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞。肥大细胞通常在平滑肌瘤中发现，仅在3例病例中描述为罕见。因此，在没有肥大细胞的平滑肌瘤样子宫肿瘤中应该引起警惕并考虑其他诊断包括IMT可能性。22.3%的病例存在坏死，50.8%的病例未观察到坏死。22.2%的病例报告存在细胞中度至重度非典型性。在15%的肿瘤中观察到高核分裂活性（≥5/10HPF）。

鉴别诊断包括子宫平滑肌肿瘤，特别是对于富于细胞性和黏液样平滑肌瘤以及细胞减少型的平滑肌肿瘤，因为平滑肌标志物也可以在IMT中表达，当高度可疑时，应使用ALK和ROS1免疫组化来进行鉴别。纤维黏液样低级别子宫内膜间质肿瘤和BCOR相关高级别肉瘤可显示明显的黏液样间质，应在鉴别诊断中考虑，特别是考虑到IMT也可表达CD 10，在这种情况下，ALK免疫组化有助于正确诊断。

2.2.IMT诊断的辅助技术

由于IMT与其他子宫肿瘤的形态相似性，明确诊断至关重要，主要鉴于ALK免疫组化表达。研究显示，在121例进行了ALK免疫组织化学染色的子宫IMT中，88.4%报告了ALK表达，10.7%为阴性，在1例肿瘤中，认为ALK表达不明确。该百分比高于文献中其他研究中心的IMT的一般报告百分比：20%、40%、56%、60%、64%、72-76%。一项对14例经分子学证实的ALK重排的IMT的研究显示，所有这些IMT均表达ALK（克隆5A 4），而其他274例间叶和混合性上皮-间叶子宫肿瘤均为阴性。在一项对25例IMT的研究中，ALK 1和D5 F3显示出相同的阳性肿瘤百分比，但后者的表达强度和程度更高。因此，当存在IMT的形态学怀疑时，那么所有可用的克隆尽量均应该被使用进行检测对比参考。

研究显示，在92例病例中，84.8%的病例进行了FISH检测发现ALK基因重排，而其余15.2%的病例报告了正常特征。有趣的是，在描述存在基因融合的60例病例中，主要为TIMP3（23.3%），其次是THBS 1（18.3%），IGFBP 5（11.7%），DES（5%）和FN 1（5%），而其他融合不常见。在其他解剖学定位中，很少报告或不存在ALK基因异常，但存在NTRK 3、ROS 1、RET和PDGFRB基因的异常。不存在ALK异常在子宫IMT中非常罕见，有报告显示可出现：TIMP 3-RET、TIMP 3-ROS 1、FN 1-ROS 1融合。还报告了一例NTRK 3重排病例，但需要确定NTRK重排的子宫梭形细胞肿瘤和IMT是否代表同一疾病或不同实体的谱系。

2.3.IMT的病理生理学分析

任何解剖部位的IMT的病因仍然未知。早期曾提出与HHV-8相关，然而，进一步的研究并未证实这一建议。另一种理论可能是其与IgG 4疾病相关，因为存在一些形态学重叠和丰富的浆细胞浸润；然而，另有研究表明IMT与IgG 4疾病不同。因此，尽管知道IMT主要是肌纤维母细胞和成纤维细胞的ALK重排肿瘤，但截止导致它们的病因学事件仍尚不清楚。

同样，其富含炎性成分的病理生理机制仍然未知。值得注意的是，IMT的肿瘤和免疫细胞通常表达PD-L1。一项关于15例肺IMT的研究表明，这些肿瘤的特征性炎性浸润率与UPF 1（上调移码1）基因突变相关，导致无义介导的RNA衰变（NMD）途径下调，诱导NMD的mRNA靶点上调，进而诱导NF-κ B。此外，根据本文分析的病例，与炎症背景被描述为显著特征的其他解剖部位的IMT相比，子宫IMT在不到一半的病例中含有显著炎症。这一发现似乎与子宫IMT较不常见的系统性炎症表现相一致。然而，这些子宫肿瘤炎症较少的原因仍然不清楚。

值得重申的是，妊娠期子宫IMT发生率较高，并从可能的病理生理学联系来探讨这一观察结果。Schoolmeester认为，编码与妊娠期间组织重塑有关的基质金属蛋白酶抑制剂的TIMP 3可能是这些病例中ALK重排事件的常见融合。本文献综述证实了这一观察结果，显示60.8%的病例中携带TIMP3融合的妊娠相关IMT与6.4%的病例中携带TIMP3融合的非妊娠相关IMT之间存在统计学显著差异。这种特殊的遗传异常的重要性应进一步讨论。值得注意的是，尽管妊娠相关的IMT频繁发生，但其组织被认为是来源于母体而不是胎儿，这是在对两个病例进行短串联重复序列分析和另一个病例的XX核型（与男婴出生相比）后提出的。

2.4.子宫IMT预后

8.3%的子宫IMT病例诊断时表现为子宫外疾病。报告的患者随访时间范围为1-149个月，中位时间为19个月。半数患者（50%）在末次随访时未显示疾病证据，7.7%的患者仍存活，6.2%的患者死于该疾病，而36.2%的病例未报告。几乎一半的患者行子宫切除术，另一半仅行肿瘤切除术。对6例患者进行了靶向治疗。在大多数情况下，疾病的过程似乎是良性的，我们认为很难进行KaplanMeier生存分析；然而，本综述显示21例患者（25%）患有更具侵袭性的疾病（即，诊断时的子宫外疾病、疾病复发或死亡）。这些患者（表1）的年龄（50.8±17.3岁）明显大于病程不明显的患者（38.4±13岁，图9），其肿瘤与妊娠无关，并且其肿瘤（12.7±5.6cm）大于良性组的肿瘤（5.1±2.7cm，图9）。肿瘤边界状态也与侵袭性疾病显著相关，因为边界清楚的肿瘤均未显示出多事件过程，突出了病理学家在报告此特征时的重要性。与侵袭性疾病过程相关的镜下特征是缺乏大量炎症，存在坏死、中度至重度非典型性，以及存在重要的核分裂活动。主要的结构模式，如间质疏松，细胞稀疏或致密，平滑肌瘤样，是与疾病侵袭性不相关的。因此，基于这些发现，具有典型子宫平滑肌肉瘤标准的IMT最有可能表现为侵袭性IMT。

表1.临床病理资料与疾病侵袭性的相关性

图9.统计学分析显示，具有侵袭性临床病程的IMT在老年女性中更常见（A），并且体积更大（B），妊娠相关肿瘤较小（C）。

与妊娠相关的子宫IMT在较年轻时被诊断出来，通常是偶然发现，一般没有相关临床症状。它们明显小于非妊娠相关肿瘤，边界清楚，显示无或轻度非典型性，核分裂活性较低，而在坏死、炎症或主要模式方面没有观察到差异。所有患者在诊断时均无宫外孕。

3.结论

总之，子宫IMT是一种罕见的肿瘤，我们目前的知识来源于病例报告和病例系列，可能需要一个前瞻性的国际注册病例搜集来更好地描述它们。诊断时的年龄范围很广（中位数为39岁），临床症状通常与子宫平滑肌瘤一样，很少出现炎症表现。IMT占“平滑肌瘤”的0.1%，估计孕妇增加至10%，STUMP类肿瘤增加至14%，这意味着在妊娠期切除的肿瘤、STUMP和平滑肌瘤应使用ALK免疫组化进行系统筛查，因为IMT存在此种靶向异常。致密型结构形态占比40%，因此可能误诊为平滑肌瘤，肥大细胞的缺失有助于鉴别诊断。大多数报告的病例是ALK阳性；融合部分肿瘤发生者各不相同，但在妊娠相关肿瘤中，TIMP 3占主导地位。几乎25%的患者表现出侵袭性病程，这与年龄较大、非妊娠相关肿瘤、肿瘤瘤体较大、浸润性边界、缺乏大量炎症、非典型性、重要的核分裂活性和坏死相关。

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