小圆细胞肿瘤因为临床及病理特征存在显著重叠，因此诊断难度较大，常需多个项目的免疫组化检测及分子检测。针对胃肠道和腹部小圆细胞肿瘤的病理诊断问题，英国病理专家Thway在《Surg Pathol Clin》发表综述，详尽介绍了该组肿瘤的谱系及诊断策略。为帮助大家更好的了解相关知识点并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

概述

小圆细胞肿瘤包括了一组遗传学具有不同特征的病种，且一般为高级别肿瘤。形态学上，该组肿瘤为小至中等细胞、细胞核圆形、核浆比高，一般间质极少。需要注意的是，小细胞亚型的上皮性、黑色素性、淋巴造血系统肿瘤大部分都可以通过临床、组织学及免疫组化的结合而鉴别出来，但很多小圆细胞肿瘤为并无特殊免疫表型的未分化表现，因此被归为肉瘤。

小圆细胞肿瘤一般由明确的致病性基因融合驱动。具体来说，最典型、也是最常见的病种为Ewing肉瘤。目前骨和软组织肿瘤WHO分类中的新病种还有：伴CIC重排的圆细胞肉瘤。伴BCOR相关遗传学改变的圆细胞肉瘤，伴EWSR1融合但融合配体并非ETS基因家族成员（如PATZ1、NFATC2）的圆细胞肉瘤。其实EWSR1基因可以和多种不同基因融合、产生诸多临床和组织学有差异的肿瘤，也可以与相同基因融合、但形成生物学行为和形态特征不同的肿瘤，这说明我们对这类肿瘤发生的分子机制还有待进一步了解。

鉴于小圆细胞肿瘤的临床表现和形态学、免疫组化之间存在显著重叠，因此临床诊断中要注意：（1）结合临床及影像学特点，如患者年龄（儿童、年轻人、老年人）；（2）检测一组免疫组化指标；（3）分子检测辅助，具体如FISH、RT-PCR、二代测序。

明确可以原发于腹部或胃肠道的小圆细胞肉瘤

促纤维增生性小圆细胞肿瘤

这是一种高度侵袭性的小圆细胞肿瘤，其特点为发生于青少年及成人腹腔（包括腹膜后、盆腔、肠系膜、大网膜），男性多见。罕见情况下也可发生于老年人、其他部位，如睾丸旁、胸腔内、肠道、肾脏、卵巢、头颈部。

促纤维增生性小圆细胞肿瘤形态学为小细胞形成境界清楚、成角的岛状及巢状，细胞核圆形，核仁不明显，胞质稀少；伴核分裂及坏死，背景为促纤维增生性间质。免疫组化方面，该肿瘤表型多样，会有desmin和上皮分化标记（如EMA、CK）、神经标记（如NSE）程度不等的共表达。约65-90%的病例WT1蛋白羧基端抗体阳性。Actin和S100表达结果不一，CD99阴性。与横纹肌肉瘤不同，myogenin和MyoD1阴性。

图1.促纤维增生性小圆细胞肿瘤，为形态均一的小细胞呈成角的岛状结构，细胞核圆形，细胞巢周边有促纤维增生型间质。

图2.促纤维增生性小圆细胞肿瘤免疫组化，desmin（左、中）和上皮分化标记（右，AE1/AE3）共表达，前者常呈逗点状着色（中）。

促纤维增生性小圆细胞肿瘤的分子特征是存在EWSR1::WT1融合，由此产生的嵌合型转录因子导致基因调节失常。需要注意的是，这一融合并不完全特异，在2例儿童腹腔内类似横纹肌肉瘤的梭形细胞肿瘤也已有报道，且这两例肿瘤预后较好，其临床病程类似低级别的小圆细胞肿瘤，且表达SMA、局灶表达CD99。

鉴于EWSR1::WT1融合在促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤的诊断中并无特异性，因此病理诊断中一定要结合临床及组织形态学表现。在促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤还可以表现为伴极少间质的实性，此时会类似Ewing肉瘤、尤其活检标本中。由于Ewing肉瘤也可发生于腹腔内、且出现促纤维组织增生，因此需要RT-PCR或二代测序来证实EWSR1::WT1融合。

图3.促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤也可呈实性结构，这种情况下会类似Ewing肉瘤。

Ewing肉瘤

Ewing肉瘤是好发于儿童及年轻人的骨或软组织侵袭性肿瘤。骨外Ewing肉瘤约占12%，好发于年龄较大患者（>30岁），解剖部位分布宽泛。盆腹腔内及腹膜后原发的Ewing肉瘤早有报道。对于胃肠道来说，已有发生于小肠的30余例报道，最常见于回肠，常累及肠壁全层；少数发生于胃部，尤其胃窦、小弯侧、胃后壁。该组肿瘤临床表现为疼痛、出血或梗阻。内脏器官原发Ewing肉瘤的罕见病例可见于肝脏、胰腺、包括膀胱在内的泌尿生殖道、卵巢、宫颈。由于Ewing肉瘤常强阳性表达广谱CK，因此在这些部位可能会误判为小细胞癌或低分化癌。

Ewing肉瘤的定义是EWSR1基因和编码ETS家族转录因子的基因（主要是FLI1和ERG）之间存在平衡易位。形态学方面，Ewing肉瘤为形态均一的小细胞呈片状及巢状，细胞核圆形、染色质空泡状，有时可见小核仁，胞质稀少、嗜双色性至透明表现（糖原所致），间质稀少。该肿瘤可出现程度不等的神经分化，伴Homer-Wright菊型团；神经分化或神经外胚层分化与生物学行为无关。其他亚型还有大细胞型（非典型）、透明细胞型、梭形细胞型、硬化型、釉质上皮瘤样（CK阳性）。

图4.Ewing肉瘤，细胞为形态均一的小细胞，形成片状及巢状，细胞核圆形，胞质稀少，嗜双色性或透明表现，后者是糖原所致。细胞形态均一，无非典型，间质极少。

免疫组化方面，Ewing肉瘤90%以上的病例CD99表现为细胞膜弥漫、强阳性，约65%的病例细胞核表达FLI1。神经/神经内分泌标记NSE、NF、CgA、Syn程度不等的阳性。EWSR1-ETS融合的下游靶点NKX2.2是一个敏感、但不完全特异的标记。伴ERG重排的Ewing肉瘤免疫组化中会有ERG细胞核阳性。该肿瘤程度不等的表达S100、CK（CK20阴性）和CD117。Desmin阳性罕见，myogenin总是阴性。相比其他小圆细胞肉瘤来说，Ewing肉瘤中表达最为不同的基因之一是PAX7，可表达于配体基因为FLI1、ERG、NFATC2的EWSR1重排肿瘤中。CD56和TLE1一般为阴性。

图5.Ewing肉瘤免疫组化，CD99一般（>90%）为细胞膜弥漫强阳性。

Ewing肉瘤的定义是指基因易位导致产生了EWSR1与ETS家族融合后的癌蛋白，约85%为EWSR1::FLI1融合，约5-10%为EWSR1::ERG融合。非EWSR1::FLI1融合、非EWSR1::ERG融合的情况不足1%。这类肿瘤一般临床、组织学、免疫组化特征具有相似性。与其他圆细胞肉瘤的鉴别详见后述，具体如CIC重排的未分化圆细胞肉瘤、BCOR相关的未分化圆细胞肉瘤；不过后两者在腹腔是极为罕见的。

——未完待续——

点此下载原文献

参考文献

[1]Thway K, Fisher C. A Practical Approach to Small Round Cell Tumors Involving the Gastrointestinal Tract and Abdomen. Surg Pathol Clin. 2023;16(4):765-778.

doi:10.1016/j.path.2023.05.012