[导读] 编译整理：强子
涉及神经营养性原肌球蛋白受体激酶（neurotrophic tropomyosin receptor kinase，NTRK）基因家族（NTRK1、NTRK2、NTRK3）的融合见于多种类型的肿瘤。由于这一融合可通过某些激酶抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）来靶向性治疗、甚至在某些国家和地区无需考虑肿瘤的具体组织学类型，因此目前诊断出这类肿瘤具有重要临床意义。
澳大利亚病理专家Nguyen等人曾在《Pathology》杂志发表文章，详尽介绍了NTRK基因及相关肿瘤、相关检测的问题。为帮助大家更好的了解相关知识点并应用于临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
NTRK及相关肿瘤简介
NTRK属于跨膜受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，Trk）家族成员，具体包括了TrKA、TrkB、TrkC，各自的编码基因即NTRK1、NTRK2、NTRK3。这类受体激酶正常情况下表达于外周神经和中枢神经系统，与神经信号有关。Trk的受体信号与特殊配体（神经营养因子）和受体的结合有关，导致激酶结构域活化、进而激活下游信号通路（如MAPK、PI3K、PKC）从而导致细胞增生、分化和存活。
肿瘤中的NTRK基因重排可以是染色体内的易位，也可以是染色体间的易位，总之是包括NTRK中激酶结构域在内的3’端和其他无关基因的5’端融合在一起。产生的融合蛋白并无配体结合结构域，因此导致下游信号通路配体无关的受体激活、且是不受控制的激活，从而导致肿瘤产生。NTRK基因中也有其他分子改变的报道，如活化型剪切亚型、体细胞性突变、扩增等，但并未发现这些是致癌驱动性改变的情况，也对NTRK抑制剂无明显效果。
图1.TrK信号通路图示：左侧部分为配体偶联情况下的通路，右侧部分为Trk融合癌蛋白信号通路。二者有所不同：融合蛋白并无和相应结构域结合的配体，因此下游信号通路（PKC、MAPK、PI3K）是配体无关的受体激活、且不受控制的活化，从而导致肿瘤发生。
1982年，在一例结直肠癌中首次报道了NTRK的融合；此后逐步发现了80多种不同配体的NTRK基因融合，涉及成人和儿童的诸多瘤种。NTRK基因融合的几率在不同肿瘤有显著差异，大致可分为三种情况，详见表1。
表1.不同类型的实体瘤中NTRK融合的几率及相应融合配体
NTRK融合是有相应靶向治疗药物的，且效果很好、口服耐受较好，具体如拉罗替尼、恩曲替尼，很多国家已临床应用于进展期肿瘤。具体来说，拉罗替尼和恩曲替尼已表现出较高的客观缓解率，具体分别为78%、61.2%；两种药物带来的无进展生存时间中位数已分别达到36.8个月、13.8个月。
总之具有NTRK融合的诸多肿瘤中，相应靶向药物治疗都有了相当客观的效果。不过，具体疗效与患者年龄、肿瘤组织学无关，与涉及的NTRK基因特异性相关。因此，检测NTRK融合对于患者治疗方案的决策有很大帮助，尤其进展期、转移性病变的情况下，因为这时并无其他标准治疗方案，或者相应标准治疗方案存在无效、耐受性差等问题。
目前的NTRK检测方案
如前所述，准确确定NTRK融合可筛选出TRK靶向抑制治疗获益的患者。由于不同瘤种NTRK融合的几率差别较大，且NTRK融合涉及三种基因、诸多已知或未知融合配体，因此NTRK融合的检测方法应兼顾不同情况下的敏感性和特异性。
临床工作中，NTRK融合检测方法的选择可能难度较大，因为具体涉及蛋白、DNA和RNA水平上的诸多不同方案，且各有自己的优缺点。实际工作中，要注意考虑具体瘤种、可能的融合情况，并注意结合其他因素，如组织的可及性、检测所需的时间、价格、检测方法是否便捷等，详见表2。
表2.NTRK基因融合检测方法及相应因素
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参考文献
[1]Nguyen MA, Colebatch AJ, Van Beek D, Tierney G, Gupta R, Cooper WA. NTRK fusions in solid tumours: what every pathologist needs to know. Pathology. 2023;55(5):596-609. doi:10.1016/j.pathol.2023.05.002
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