病例分享|恶性胸膜间皮瘤1例

游乐园华夏病理 2023-11-22 4930 评论

病史

患者男性，59岁，4个月前患者无明显诱因出现左侧胸痛，未予重视，2周前患者发现左侧胸壁疼痛性包块，于外院行CT引导下左侧胸壁包块穿刺活检，病理诊断：（左侧胸壁）穿刺小组织为坏死组织，局部见少量增生、玻变的纤维组织。后行抗炎治疗无好转，遂来我院进行进一步的治疗。胸部CT：左侧胸廓稍塌陷，纵隔无偏移。左侧胸壁可见软组织肿块影，向内侵入胸腔，左侧第3-7肋骨部分骨质密度不均，可见骨质破坏影。右侧第8肋骨骨质密度不均。双侧少量胸腔积液，双侧胸膜增厚，以左侧显著，提示肿瘤性病变，遂行左侧胸壁包块部分切除术以明确诊断。病理检查镜下见弥漫增生的异型上皮样细胞取代胸膜正常结构，细胞圆形或多角形，胞浆丰富，嗜酸性，核浆比增大，核仁明显，排列呈片状。免疫组化：WT-1、CK、EZH2、D2-40、GATA-3阳性，CR、CK5/6弱阳，TTF-1、P40、CK7、CD45、ALK、CD15、EMA、CD3、CD20、CD68均为阴性，Ki-67(约40%+)。病理诊断：（左侧胸壁）恶性上皮样间皮瘤。后追问患者病史，否认石棉接触史及化工厂工作史。

讨论

恶性间皮瘤(malignent mesotIlelioma，MM)是一种高侵袭性、预后不良的恶性肿瘤，发病率约1.5/1000000人，常见于男性，患者多为 50 岁以上的老年男性，我国每年约有2000例新发病例，年增长率约为2.5%。恶性胸膜间皮瘤（Malignant pleural mesothelioma，MPM）是间皮瘤中的主要类型，约占所有间皮瘤的90%。由于MPM发病隐匿、潜伏周期可长达数十年，患者诊断时通常已是疾病晚期，难以手术切除。因此，MPM致死率高，患者5年生存率不足10%，中位总生存(overall survival,OS)仅9个月-12个月，此类疾病给患者及其家庭带来严重的负担和影响。

在大多数情况下，MPM与石棉暴露有关，约80%的患者有石棉接触史。事实上，石棉暴露与MPM之间的关系自1960年以来已被证明，其特点是30至40年的漫长潜伏期，MPM的主要危险因素为石棉暴露，石棉致病机制主要为：石棉纤维根据其长度和宽度渗透到肺部深处。众所周知，纤维越厚越长，它们进入肺部的深度就越深，因此，它们可以在吸入后到达胸膜，并导致反复的胸膜刺激、炎症和修复周期。事实上，石棉纤维与间皮细胞和炎症细胞之间存在相互作用，释放巨噬细胞、细胞因子和生长因子，促进慢性炎症和肿瘤生长，然后，石棉纤维可能会破坏有丝分裂，诱发染色体损伤和链断裂，石棉纤维还可能诱导铁相关活性氧物种的产生，从而导致DNA损伤，最后，石棉纤维诱导间皮细胞中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）途径的磷酸化，这与细胞增殖有关。最近关于石棉致癌的证据表明，接触石棉似乎与抗肿瘤免疫力下降有关。事实上，在接触石棉患者的外周CD4+细胞中，CXCR3（即T辅助细胞表面的趋化因子受体）和干扰物γ（IFN-γ）的产生减少。尽管石棉暴露和MPM之间的关系已经长期得到证实，但在一项对5287名以前接触石棉患者的随访研究中，总共只诊断出17例恶性间皮瘤病例，这凸显了个体对石棉的易感性，以及MPM是一种复杂的肿瘤，其他的致病因素还包括电离辐射、毛沸石、猿猴病毒40以及遗传因素等。与其他恶性肿瘤相比，MPM的肿瘤突变负荷为中等程度，主要表现为抑癌基因表达下调，包括乳腺癌易感基因1相关蛋白1（BAP1）、神经纤维蛋白2(NF2)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)、磷酸酶张力蛋白同源物（PTEN)、TP53。黏着斑激酶(FAK)和c-Met是调节肿瘤细胞存活、增殖、迁移和侵袭的酪氨酸激酶，在间皮瘤细胞中表达上调，从而使间皮瘤细胞不受调控的增殖。赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)(一种上皮-间充质转化标志物)和T细胞活化的V型结构域免疫球蛋白抑制因子(VISTA)(一种免疫检查点)出现过表达，提示患者预后不良。血管生成信号对间皮瘤细胞的生长很重要，间皮瘤组织和多种间皮瘤细胞系中高表达促进血管生成的信号分子，如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子 1(FGF1)、转化生长因子-β(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)β，研究显示，肿瘤微血管密度高提示预后较差。为了润滑胸膜腔，间皮细胞需产生大量的细胞表面糖蛋白，这些蛋白质在内质网中折叠，因此功能性内质网很重要，由于对蛋白质分泌需求较高，增加了蛋白质错误折叠率，进而引起了内质网应激，是促进 MPM进展和治疗耐药的关键机制。间皮瘤组织中可检测到肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、巨噬细胞和自然杀伤细胞，调节性T细胞和M2型巨噬细胞导致的免疫抑制微环境可导致间皮瘤。细胞毒性 CD8+T淋巴细胞浸润与更好的预后相关，高水平的“促瘤”M2型巨噬细胞往往提示更短的生存期。在MPM中，免疫检查点程序性死亡受体配体1表达上调和存在的肉瘤样成分均与间质TIL的增加有关，这些免疫微环境改变的特点，为免疫调节提供了线索。

MPM的常见症状包括呼吸急促、胸痛、咳嗽、失眠、疲劳、食欲不振和体重减轻，MPM的临床症状通常比其他肿瘤更严重，局部病变患者可能会出现明显的呼吸急促和胸痛，MPM很少出现远处转移和相关症状，中枢神经系统转移并不常见，而副肿瘤综合征很少见。对于胸膜增厚的人，建议进行胸部增强CT、MRI或PET-CT检查，MPM主要需要与良性胸膜疾病和其他有胸膜转移的恶性肿瘤（如肺癌、肉瘤和其他实体肿瘤）区分开来，影像学检查具有提示作用，但很难诊断。组织病理学检查是诊断MPM的主要方法。根据世界卫生组织（WHO）2021年胸膜肿瘤分类标准，恶性胸膜间皮瘤（MPM）的组织学亚型主要包括上皮样、肉瘤样和双相类型，要诊断双相MPM，上皮样和肉瘤样成分必须超过10%。其中上皮样类型是最常见的，肿瘤细胞形态基本一致，呈立方状、多边形，胞浆嗜酸性，核分裂象不常见，形态学变型又包括管状乳头状型、实体（片状）型、腺瘤样/微腺样型、小细胞型、透明细胞型、蜕膜样型、多形性型。肉瘤样型，由梭形细胞构成，细胞排列成束状或杂乱分布，细胞形态从温和到明显异型，有时见上皮样分化区域(要求所占比例

MPM的治疗：手术贯穿恶性胸膜间皮瘤的诊断、分期和治疗，现推荐的MPM各个手术的范围如下：(1)扩大的胸膜肺切除术（EPP）：完整切除同侧肺、脏层和壁层胸膜以及累及的心包和膈肌；(2)扩展性胸膜切除术（EPD）：切除脏层和壁层胸膜以移除全部大体肿瘤，并切除膈肌和/或心包；(3)胸膜切除术（PD）：切除脏层和壁层胸膜以移除全部大体肿瘤，保留膈肌和心包；(4)部分胸膜切除术：通常是以诊断或者姑息性治疗为目的，切除部分脏层和/或壁层胸膜，留下大体肿瘤。对于胸腔积液的管理，优先选择滑石粉胸膜固定术或胸腔导管引流，电视辅助胸腔镜下手术-部分胸膜切除术（VATS-PP）昂贵且并发症严重，与滑石粉胸膜固定术相比，其对总生存率无影响，一般不作为局部治疗的首选。顺铂和培美曲塞为MPM患者的一线治疗方案，如条件允许，应加入贝伐单抗，顺铂、培美曲塞和贝伐单抗比顺铂和培美曲塞的生存期更长。抗PDl免疫检查点抑制剂治疗间皮瘤具有潜在的治疗价值，大约40%的肿瘤表达PDLl，帕博丽珠单抗用于PDLl阳性的MPM患者的Ib期临床试验，纳入25例患者，有效率为20%，平均持续12个月，中位总生存期为18个月，纳武单抗对复发性MPM治疗有效，总之，数据表明抗PDl或PDLl免疫治疗对MPM有效，但仍需要进行试验来进一步确认。对于PS评分、肺功能和肾功能良好且腹部、对侧胸部或其他部位没有病变的患者，术后半侧胸腔辅助放疗可以降低局部复发率并延长存活率。手术后需要氧气治疗的患者无法通过辅助放疗提高生存率，不应考虑辅助放疗。对于无法接受根治性切除的患者来说，姑息和支持性治疗的重点是疼痛管理和缓解呼吸窘迫和缺氧症状。恶性胸膜间皮瘤患者表现出两种最难控制的疼痛类型：癌症引起的骨痛和神经性疼痛。由于局部影响神经血管束，MPM患者的疼痛经历具有很强的神经病变成分，除了阿片类药物外，还可以使用针对特定神经性疼痛机制的辅助药物，最常用的是三环类抗抑郁药和抗癫痫药物，如加巴喷丁和普瑞巴林。考虑到MPM的预后不佳，定期随访可以早期发现肿瘤进展，建议患者应在积极治疗后每3-6个月接受一次胸部CT复查。

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