前言

子宫内膜间质肿瘤(endometrial stromal tumor,EST)是仅次于平滑肌肿瘤的第二大常见类型的子宫间叶源性肿瘤，可表现出多种组织形态学模式、遗传变异和临床预后。其特征是复发性遗传事件，最常见的是染色体重排，产生致癌基因融合。这些肿瘤目前被WHO分类为子宫内膜间质结节(endometrial stromal nodular,ESN)、低级别子宫内膜间质肉瘤(low grade endometrial stromal sarcoma,LGESS)、高级别子宫内膜间质肉瘤(high grade endometrial stromal sarcoma,HGESS)和未分化子宫肉瘤(undifferentiated uterine sarcomas,UUS)^[1]。根据2020 WHO分子遗传学分类，HGESS有三种常见的基因异常，即YWHAE-NUTM2融合、ZC3H7B-BCOR融合和BCOR内部串联重复（BCOR Internal Tandem Duplication,BCOR ITD），HGESS常表现为YWHAE-NUTM2和ZC3H7B-BCOR融合^[2]。HGESS组织学形态以高级别圆形细胞为主，其预后介于LGESS和UUS之间，与含有低级别纤维黏液样成分相关，并携带t（10；17）（q22；p13），导致YWHAE-NUTM2融合^[1]。或与黏液样平滑肌肉瘤有形态学和免疫表型重叠，携带t（X；22）（p11.4；q13.2），导致ZC3H7B-BCOR融合，故在黏液样子宫肉瘤的鉴别诊断中，应考虑伴有BCOR融合的HGESS[2]。本文着重学习BCOR免疫表型在不同分子分型HGESS中的表达特征。

不同分子分型的HGESS组织学形态

HGESS组织学形态表现为高级别、中等大小圆形或梭形细胞，核异型显著，染色质颗粒状，核仁可见，核分裂活跃，排列成片状和巢状（图1a-b）^[3]，具有假乳头状或假腺状结构^[2]。ZC3H7B-BCOR融合型HGESS是一种独特的临床病理类型，表现为舌状子宫肌层浸润和淋巴血管浸润，细胞核异型性更显著，呈束状结构可不围绕血管随意分布，并且常有黏液样基质（图2），与黏液样平滑肌肉瘤有显著的组织学重叠，易误诊。在一些ZC3H7B-BCOR HGESS中观察到的其他形态学特征包括胶原斑块、圆形“球状”增生的细胞、分散的良性子宫内膜样腺体、血管周围肿瘤细胞围绕的小动脉、厚壁血管和血管外皮细胞瘤样扩张血管（图3）^[4]。YWHAE-NUTM2融合型HGESS中未发现梭形细胞和突出的黏液样基质，这些瘤细胞通常由片状、假乳头状或假腺状圆形细胞组成。伴有BCOR ITD的HGESS表现出相似的形态和黏液样背景，在BCOR ITD中也可以观察到高级别圆形细胞成分，类似于YWHAE-NUTM2相关的HGESS。（为避免HE图片重复，后两种类型组织学图片将与免疫组化图片一同展示。）

图1.HGESS。瘤细胞为梭形细胞形态（a），具有明显的异型和核分裂（b）。

图2.ZC3H7B-BCOR HGESS的组织学特征。典型的子宫内膜间质肉瘤的舌状浸润性生长模式伴有淋巴血管浸润（a），不规则的子宫肌层浸润（b），束状结构（c）和黏液样基质（d）。

图3.在一些ZC3H7B-BCOR HGESS中观察到的其他形态学特征包括胶原斑块（a）、圆形“球状”增生的细胞（b）、分散的良性子宫内膜样腺体（c）、血管周围肿瘤细胞围绕的小动脉（d）、，厚壁血管（e）和血管外皮细胞瘤样扩张血管（f）。

HGESS分子分型及免疫表型分析

HGESS的免疫谱不完全一致，并且取决于分子亚型和LGESS组分的存在。通常表现出CD10的强表达，并且细胞周期蛋白D1大多呈弥漫强阳性（>70%的细胞核阳性）（图4c-d），以及不同程度的BCOR的阳性表达^[3]。BCL-6协同抑制因子（BCOR）基因位于染色体Xp11.4上，编码BCOR，其在一种变体多梳抑制复合物（PRC1）中与PCGF1相互作用，增强转录抑制，BCOR重排在各种肿瘤类型中的存在表明BCOR在驱动肿瘤发生中具有重要作用。BCOR免疫染色现已成为EWSR1阴性的软组织小蓝圆细胞肿瘤的有力标志物，该肿瘤含有YWHAE-NUTM2、BCOR-CCNB3和BCOR-MAML3融合，以及BCOR ITD。弥漫性细胞周期蛋白D1和BCOR表达可存在于ZC3H7B-BCOR和YWHAE-NUTM2这两种类型的HGESS中。YWHAE-NUTM2 HGESS的高级圆形细胞组分中通常不存在CD10、ER和PR的表达，而在ZC3H7B-BCOR融合的肿瘤中可呈阳性^[4]。故强而弥漫的细胞周期蛋白D1染色与缺失的CD10、ER和PR表达相结合，是YWHAE-NUTM2 HGESS圆形细胞成分的高度特征^[2]。研究^[1]显示，在所有20个（100%）YWHAE-NUTM2 HGESS的圆形细胞成分中观察到>95%的肿瘤细胞中的强核BCOR染色。这些肿瘤中有6例还显示出低级别或纤维粘液样成分，其中BCOR染色的强度和程度不同，范围从弱（2例）到强（1例），（图5）。

图4.CD10（c）的强表达，CyclinD1（d）的表达。

图5.BCOR在YWAHAE-NUTM2HGESS圆细胞成分中的明显表达。代表性H&E（a，c）和免疫组织化学染色（b，d）显示弥漫性核BCOR染色，其强度可能中等（b）或强烈（d）。低级别组分（e，左上）显示出局灶性、弱BCOR免疫染色（f，左上角），而圆形细胞组分（e，右下角）中BCOR表达强烈且弥漫。

YWHAE-NUTM2 HGESS的典型形态学特征在肺转移时有丝分裂活性较低，由纺锤状到星状细胞组成，卵圆形细胞核稍大，核仁突出，包埋在丰富的黏液样间质中（图6 a和b）。在整个转移性肿瘤中可见强烈和弥漫性的核BCOR表达（图6c）。原发性子宫肿瘤，主要由高度非典型的细胞组成，具有明显的细胞核多形性和突出的核仁，排列成片状和巢状，周围是透明到粘液样间质（UUS）（图6 d和f）。有丝分裂指数为56/10高倍视野，包括许多非典型有丝分裂。在多形性成分中，有更小、更均匀的纺锤形细胞，有丝分裂指数为10/10高倍视野（图6 d和e）。虽然多形性肉瘤组分仅表现出弱和局灶性细胞周期蛋白D1阳性（图6g），但BCOR表达是弥漫性和强的（图6h），FISH研究证实了YWHAE重排的存在（图6i）。可见，BCOR免疫组织化学的效用可能超过细胞周期蛋白D1，特别是在表现出异常形态的YWHAE-NUTM2肿瘤中，或在少数未能表现出弥漫性细胞周期蛋白D1表达的经典YWHAE-NUTM2 HGESS中^[1]。

图6.BCOR在2例组织学异常的YWHAE-NUTM2 HGESS中的表达。由具有低有丝分裂指数（a，b）的中级纤维黏液样多刺细胞组成的肺转移瘤表现出强烈和弥漫的BCOR免疫表达（c）。UUS（d，左下，f）由具有明显核多形性、有丝分裂活性活跃和非典型有丝分裂的细胞组成，背景为与HGESS相邻的透明质基质（d，右上，e），显示出具有卵圆形核和突出核仁的细胞，围绕小动脉排列。UUS组分仅显示局灶性弱至中度细胞周期蛋白D1染色（g），但弥漫强BCOR表达（h）。绿色5′和红色3′信号以及单个绿色5′信号的分离（i）通过FISH证实YWHAE重排。

除了鉴定YWHAE-NUTM2 HGESS的圆形细胞成分外，BCOR还表达一种新的框内BCOR ITD HGESS，该肉瘤与前者具有相似的形态学和免疫表型特征，但缺乏YWHAE、BCOR以及BCORL1重排，存在舌状肌层侵犯模式（图7a），具有低级别的纤维黏液样成分，小的纺锤状细胞（图7b）和高级别的圆形细胞成分，具有较大的圆形细胞核（图7c）。圆形细胞成分内的局灶性黏液样间质（图7d），一些区域显示出较大的细胞，具有显著核非典型性（图7e）。免疫表型显示强而弥漫的细胞周期蛋白D1染色，仅局灶性CD10阳性，ER和PR表达缺失。BCOR在整个肿瘤中弥漫强烈表达（图7f）^[1]。

图7.HGESS BCOR ITD的形态学特征和BCOR染色模式。a） 舌状肌层侵犯。低级别纤维黏液样（b）和高级别圆细胞（c）成分，类似于YWAHAE-NUTM2高级别子宫内膜间质肉瘤的特征。d） 圆形细胞内黏液样间质病灶。e） 纤维黏液样成分内更广泛的核异型性。f） 弥漫和强烈的BCOR表达。

研究^[5]表明，BCOR ITD是HGESS亚群中YWHAE-NUTM2融合的替代遗传事件。BCOR ITD的HGESS通常影响年轻患者，可能具有临床侵袭性。子宫肉瘤中的BCOR ITD既不常见，也与YWHAE-NUTM2重排相互排斥，且在2例诊断为USS的病例中发现BCOR ITD，建议对具有染色质均匀细胞核特征和弥漫性细胞周期蛋白D1表达的USS进行BCOR-ITD检测，如果存在BCOR-ITD，则应将该肿瘤归类为BCOR-ITD阳性的HGESS。

图8.BCOR ITD HGESS形态学和免疫组织化学研究。卵圆形至梭形细胞，细胞质稀少，排列成带黏液样间质的束状并渗透到肌层（A-B）。BCOR（C）和细胞周期蛋白D1（D）的强、弥漫性核表达。

通过基因组PCR和靶向DNA测序鉴定了框内BCOR ITD，其中BCOR外显子16的重复序列跨度为86 bp，重复序列之间插入4 bp（图9）。BCOR ITD在邻近的正常子宫肌层中不存在^[1]。

图9.HGESS BCOR外显子16内部串联重复。a） 野生型BCOR（顶部）和BCOR内部串联重复（底部）序列示意图。b） 重复区域（以米色突出显示）与BCOR野生型序列重叠，在重复区域之间插入4-p（以蓝色突出显示）。

该研究还评估了5个ZC3H7B-BCOR和3个BCOR-ZC3H7B HGESS的全组织切片中BCOR的表达，并发现>95%的肿瘤细胞中有核染色，其中3个病例（2个ZC3H7B-BCOR和1个BCOR-ZC3H7B）中有强染色（图10a和b），另一个病例（ZC3H7B-BCOR）中有弱染色（图10c和d）。其余4例肿瘤均无BCOR染色。在具有融合转录组数据的3个ZC3H7B-BCOR HGESS中，仅在一个表现出强烈和弥漫性BCOR表达的肿瘤中检测到相互融合。

图10.BCOR在ZC3H7B-BCOR HGESS中的表达。a和b）表现出强烈和弥漫性BCOR染色的黏液样细胞肉瘤。c和d）具有不太明显的黏液样特征的梭形细胞肉瘤，仅显示弱BCOR表达。

该研究还总结了BCOR阳性各类肿瘤细胞在HGESS中的百分比，如图11所示。

图11.BCOR阳性肿瘤细胞在HGESS中的百分比，该肉瘤含有YWHAE-NUTM2、ZC3H7B-BCOR和BCOR-ZC3H7B融合和BCOR ITD，低级别子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜间质结节、平滑肌肉瘤和平滑肌瘤。

鉴别诊断方面，BCOR异常的HGESS最主要易与黏液样平滑肌肉瘤混淆，因为这些肿瘤可能不同程度表达平滑肌标记物，如SMA和结蛋白。同样，黏液样平滑肌肉瘤也可能表现出CD10阳性，类似于BCOR易位的HGESS。Mohammad等人的研究中，包括特异性基因融合和ITD在内的HGESS表现出散在p53（野生型）表达，而子宫平滑肌肉瘤通常表现出较强的弥漫性核p53表达。因此，p53阴性或分散表达也有助于鉴别HGESS和子宫平滑肌肉瘤^[2]。

BCOR作用机制

以上研究结果表明，BCOR是一种可靠的标志物，可以将YWHAE-NUTM2、ZC3H7B-BCOR、BCOR-ZC3H7B和BCOR ITD的HGESS与其他子宫间质肿瘤区分开来，BCOR的强弥漫性染色高度提示HGESS。然而，这并不是一个百分之百敏感的发现，诊断最终应该得到FISH等分子研究的支持。多梳抑制复合物1（PRC1）是一类重要的表观遗传调控因子调节表观遗传学沉默，并明显与罕见的恶性肿瘤类型相关。X连接的BCOR基因（BCL-6核心抑制因子）是PRC1复合物的成员，并通过BCL6与PRC1的结合增强转录抑制。BCOR基因或BCL-6辅阻遏物，位于Xp11.4上，被认为通过表观遗传沉默在调节基因转录中发挥作用。作为多梳抑制复合物1（PRC1）的变体，BCOR催化组蛋白修饰，并已被证明在干细胞分化和功能中发挥作用。有证据表明，BCOR ITD突变最常发生在C末端（第15外显子，共17外显子），影响BCOR的PUFD（PCGF-Ub样折叠鉴别器）结构域的功能和PRC1的结合。据推测，这会通过PRC1破坏BCOR的抑制功能，导致基因表达异常。此外，BCOR可能通过I类和II类组蛋白脱乙酰酶相互作用独立影响基因表达。因此，BCOR的改变与间质来源的肿瘤有关，ESS病例中BCOR-ITD的存在与导致融合的染色体重排相互排斥，后者与低级别或高级别ESS的发病机制有关。此外，这些病例也一直缺乏其他已知的致癌基因组驱动突变。携带BCOR ITD的HGESS病例具有低TMB、高级别未分化形态和临床侵袭性行为。这些特征都表明BCOR ITD是高级别HGESS基因组定义亚群中的致癌驱动因素。此外，BCOR也可以通过未知机制在携带YWHAE-NUT2B重排的HGESS中频繁过表达，进一步支持BCOR ITD是HGESS的驱动因素^[6]。

不同分子分型的HGESS临床预后

在预后方面，总体而言，HGESS临床结果介于LGESS和USS之间，HGESS比LGESS更易进展为UUS。YWHAE和BCOR相关的HGESS之间似乎存在预后差异，在YWHAE相关的HGESS中，无论肿瘤分期如何，5年生存率约为33%，中位生存期为20个月。BCOR相关HGESS的预测信息由于其罕见性、非典型程度、肿瘤坏死、Ki-67指数和DNA倍性程度的预后意义尚不清楚。ZC3H7B-BCOR HGESS患者往往表现出更高的疾病分期，高复发率及死亡率，类似于YWHAE-NUTM2 HGESS的报道结果^[3]。

总结

综上，BCOR是一种可靠的标志物，可以将YWHAE-NUTM2、ZC3H7B-BCOR、BCOR-ZC3H7B和BCOR ITD的HGESS与其他子宫间质肿瘤区分开来。BCOR表达在携带BCOR遗传畸变和YWHAE-NUTM2基因融合的肿瘤中的机制尚不清楚。BCOR由位于Xp11.4上的BCL-6辅阻遏物（BCOR）基因编码，并在通过组蛋白修饰抑制基因表达的变体PRC1中与PCGF1相互作用。BCOR mRNA在各种正常人体组织中普遍表达，在具有BCOR ITD的肿瘤中，复制的BCOR区域位于PUFD结构域内，该结构域促进与变体PRC1的另一个成员PCGF1的结合，并且可能在表观遗传学修饰中破坏PRC1的结构和/或功能。但需要进一步研究更多的BCOR ITD、BCOR和YWHAE重排对PRC1功能的影响以及导致HGESS的未知的致病机制，为HGESS患者找到治疗福音。

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参考文献

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