分子病理的进展已经体现在我们对诸多类型肿瘤机制的理解。根据相应分子机制，我们已经有了诸多新型且效果更好的诊断方案、并有了某些靶向治疗方案。当然，这也包括了肝脏原发肿瘤，且相应分子病理进展已经显著影响了我们肝肿瘤病理的临床实践。

有鉴于此，美国梅奥医学中心专家Taheri和Graham在《Arch Pathol Lab Med》杂志发表综述，详尽介绍了三种肝脏原发肿瘤（纤维板层状癌、上皮样血管内皮瘤、肝内胆管癌）及肝细胞腺瘤、肝门部肝细胞癌、肝外胆管细胞癌的分子病理特征并阐述了对我们病理医师日常诊断的影响。为帮助大家更好的了解相关知识点并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

纤维板层状癌

简介

1956年，有研究报道了一种发生于年轻儿童、有肝细胞分化的特殊的癌。该肿瘤最初称为嗜酸细胞性肝细胞癌伴板层状纤维化；1980年的时候，有文献将其称为纤维板层状癌（fibrolamellar carcinoma，FLC）且更加详细的描述了其典型组织学特征和临床特点。

纤维板层状癌临床上表现为并无慢性肝脏病变的年轻人腹部疼痛及肝脏肿物。需要注意的是，这一癌种并非儿童肝脏原发恶性肿瘤中最为常见的类型：尽管这一癌种最常见于年轻人，但儿童和年轻成人最常见的肝细胞恶性肿瘤仍是经典型肝细胞癌。 

大体上，FLC一般较大，且常有局灶瘢痕的特征。FLC尤其容易累及局部淋巴结及肝门部位，也可有腹膜受累。这种播散模式与经典型肝细胞癌是不同的。此外，FLC容易出现晚期复发，这与经典型肝细胞癌相比也是不一样的。

组织学上，该肿瘤的细胞体积大、胞质丰富、嗜酸性、颗粒状，一般瘤细胞会有淡染小体或粉染小体（胞质内包涵体）。其特征性表现是可呈平行带状的肿瘤内纤维化，但并非每一例中、或具体病例的每一个切片中都可以查见。偶可见钙化。免疫组化方面，FLC具有肝细胞表型，具体如表达Hep Par1、精氨酸酶，且同时表达上皮标记CAM5.2和OSCAR。

图1.（A）纤维板层癌，低倍镜下可见带状纤维组织、分割肿瘤细胞；（B）高倍镜下，肿瘤细胞体积大，胞质丰富、嗜酸性、颗粒状，并有显著的大核仁。

图2.纤维板层状癌细胞涂片标本巴氏染色，可见大而无黏附的细胞，胞质丰富、偶见胞质内淡染小体。

总体来说，21世纪最初几年之前我们对FLC的认识都和最初的描述差别不大，即认为FLC是一种特殊的肝脏原发肿瘤，属于肝细胞癌的亚型，发生于无肝硬化的年轻人、且预后可能要比经典型肝细胞癌更好。不过也存在某些争议，比如有发生于年龄较大患者、发生于伴肝硬化患者的FLC病例报道，还有纤维板层癌和肝细胞癌混杂的病例报道，且关于FLC的预后一直都在争议中。归根结底，这些争议的焦点都在于“如何做出FLC的诊断”。 

FLC分子特征的发现

DNAJB1::PRKACA的发现，是一个重大突破，且改变了FLC的诊断策略。最初的研究中，所有FLC病例均可见这一融合。后续研究证实，这一融合可能会导致小鼠标本中肝细胞转化为肿瘤细胞。梅奥医学中心的研究证实，对于原发的肝细胞肿瘤来说，这一融合是FLC所特有。不过也有其他研究发现这一融合基因可见于胆管和胰腺的导管内嗜酸细胞肿瘤、及相应的浸润性癌；这也充分说明了分子检测也要结合形态学和临床背景的重要性。

图3.FLC病例中，FISH检测可见PRKACA位点的重排。

确定分子特征后对纤维板层状癌诊断的影响

确定这一独特基因融合，可以显著提高我们的诊断质量。一项多中心、多个国家和地区的研究中，103例形态学特征典型的FLC病例中有102例检出了这一基因融合；相反，文献中的175例、TCGA数据库中的350例经典型肝细胞癌都无一检出DNAJB1::PRKACA融合。有趣的是，上述FLC病例首次确诊时无一发生于肝硬化背景、或发生于55岁以上患者。

诸多证据表明，仅根据组织学表现来诊断FLC存在较大难度。比如有研究发现，经验丰富的专科病理医师在伴肿瘤内纤维化的肝脏原发癌诊断中总体可重复性也比较低；TCGA数据库中的肝癌负责人最初也有3例误判；复阅SEER数据库中的病例，约20%的FLC诊断于60岁以上成人。总之，这些都说明检测融合基因对于FLC的诊断具有重要意义。

此外，分子检测表明，纤维板层癌-肝细胞癌混杂的病例只是具有典型FLC的区域、加组织学表现不那么典型的FLC区域而已，因为后者一般并无肿瘤内纤维化，但却可以检出融合基因。尽管尚无学术团体公开发表分子检测的相关建议，但目前的证据都支持检测融合基因才是FLC诊断最精确的方法，且目前来说，检测融合基因已经成为某些单位诊断FLC的常规要求之一。

确定分子特征对纤维板层状癌综合征病例的诊断影响

文献中有一例并无前述融合基因的女孩、但其母亲有Carney综合征的报道，由此引发了研究者对Carney综合征生物学特征研究的兴趣。Carney综合征最常见是因蛋白激酶A的调节亚基功能丧失所致，而DNAJB1::PRKACA融合涉及编码蛋白激酶A催化亚基的基因。因此可以推测PRKAR1A的缺失可能也会导致相同的形态，即不伴DNAJB1::PRKACA融合、但有PRKAR1A缺失的纤维板层状癌。由此，多机构研究发现了一组具有Carney综合征的个体，其特点是免疫组化中PRKAR1A表达缺失、PRKAR1A双等位基因突变、无DNAJB1::PRKACA融合。

这些数据说明，FLC可能存在罕见的综合征病例，其原因是PRKAR1A缺失所致。对TCGA数据库进行复习，作者注意到经典型肝细胞癌并无蛋白激酶A增加及PRKAR1A双等位基因突变的标识，提示上述特征是FLC所特有。尽管综合征病例罕见，但可以通过发现融合基因相关的散发病例而识别出来。此外，综合征相关病例还引出了对于所有FLC病例来说的最佳处理方案，这一点还有待进一步研究。

分子特征及临床特征提示纤维板层状癌是独特病种

有研究评估了AJCC分期方案在经典型肝细胞癌和FLC中的实际效果，作者发现这一分期方案可以有效区分开I-IV期的肝细胞癌，但对FLC的分期并不那么有效。这一结果、加之FLC的独特临床病理特征（前述年龄、播散方式、淋巴结受累、复发时间间隔等），都表明FLC在临床上有自己的独特之处。因此从分子角度的新型诊断方案是有重要临床意义的。

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参考文献

[1]Taheri N, Graham RP. How Molecular Discoveries Have Changed Liver Tumor Pathology: A Brief Review. Arch Pathol Lab Med. 2023;10.5858/arpa.2023-0099-RA.

doi:10.5858/arpa.2023-0099-RA