1、临床资料

患者男性，54岁，起病急，病程短，1周前出现全身乏力不适，伴食欲下降，稍动即感气促不适，间断发热，无明显咳嗽，偶感心悸及胸闷，体重下降，具体数值不详。胸部CT：右肺下叶靠近肺门区增多软组织影，周围肺内可见片状、斑片状密度增高影，密度不均，可见支气管扩张，其余双肺散在结节状、斑片状密度增高影，部分结节边缘较清，右肺下叶支气管狭窄。心脏及大血管形态正常，肋骨及胸壁软组织未见异常，纵隔无明显偏移，考虑胸腺瘤？淋巴瘤？。普通支气管镜检查：右肺中叶及右肺下叶支气管黏膜肿胀，管腔狭窄，镜身（6.0mm）不能通过，遂行经皮肺穿刺活检进一步明确诊断。病理检查镜下见弥漫增生的异型淋巴样细胞取代肺正常结构，肿瘤细胞中等大小，异型性明显，部分异型细胞围绕血管生长。免疫组化：CD3、CD2、CD8、CD56、granzyme B、TIA-1阳性， CD4、CD5、CD7、CD10、CD20、CD21、PAX-5、CD34、TDT、BCL-2、BCL-6、CK、ALK、CD30阴性，Ki-67(约80%+)。特殊染色:抗酸、六胺银、PAS均为阴性。原位杂交:EB病毒RNA(EBER)阳性。

病理诊断：（肺组织）送检穿刺组织内见大量异型淋巴样细胞，结合免疫组化及原位杂交结果，符合NK/T细胞淋巴瘤。确诊后行全身PET-CT检查未提示鼻咽部FDG异常摄取，最终考虑为原发性肺ENKTL。

2、讨论

根据WHO的分类，NK/T细胞淋巴瘤分为两类:结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal nasal typel NK/T-cell lymphoma，ENKTL)和侵袭性NK细胞白血病。ENKTL是血液系统中具有高度恶性的肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤(non-Hod- gkin lymphoma，NHL)的5-10% 。约75%的ENKTL发生在上呼吸消化道，在中线面部结构内表现为破坏性病 灶。除了鼻腔外，ENKTL还可以出现在皮肤、胃肠道、 睾丸、脑、唾液腺、胰腺、软组织、肾上腺、心脏、肺、胰腺和骨髓中。肺的恶性肿瘤主要来自上皮组织，而肺淋巴和造血肿瘤相对较少，肺ENKTL是一类高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤，是一种起源于活化NK细胞或细胞毒性T淋巴细胞肿瘤，可以发生在任何年龄，常见于45-55 岁患者，男性比女性更常见。肺ENKTL的病因尚不清楚，通常认为EBV与ENKTL有关。其中潜伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP1)及核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路被认为发挥着重要作用，潜伏膜蛋白2(latent membrane protein 2，LMP2)是一种EBV编码的蛋白，被认为与肿瘤发生有关，有报道此类患者的EBV感染率几乎达到100%。临床上，原发性肺 ENKTL患者通常伴有咳嗽、发热和呼吸困难，胸腔积液也有报道。实验室检查白细胞、血小板的平均值明显下降，红细胞、血红蛋白可减少，部分患者骨髓活检示嗜血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)。影像学检查结果表现为肺团块状、结节状阴影，部分边缘模糊可见毛刺，有的表现为肺炎样实变影，伴或不伴单侧或双侧胸腔积液，纵隔内淋巴结影。最常见的为双侧弥漫性结节性病变，可伴有团块状实变影，用抗生素治疗后症状不会改善。

肺ENKTL的病理形态与其他部位基本相似，肿瘤细胞在肺组织内弥漫浸润性生长，特征性表现为以血管为中心浸润并破坏血管，部分血管壁可发生纤维素性改变，伴有显著的凝固性坏死，凋亡小体常见。可见多少不等的反应性炎细胞，包括小淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞。瘤细胞形态谱系广泛，可见小、中、大或间变细胞。胞核长而不规则，折叠状，染色质呈细颗粒状，特别大的细胞胞核可呈空泡状。核仁通常不明显或有小核仁，胞质量中等，淡然至透亮，核分裂象易见。大多数ENKTL可表现出广泛的坏死，因此很容易被误诊为感染性病变。肿瘤细胞表达CD56、CD3ε、CD2、穿孔素、GrB和TIA-1，其他T和NK细胞相关抗原通常阴性，包括CD4、CD8、CD5和CD57等。当然，一些特殊的病例，如CD20阳性ENKTL，已有报道。对于CD3ε阳性、CD56阴性病例，细胞毒性分子和EBV同时阳性也可确诊。T细胞受体(T cell receptor， TCR)基因重排可用于鉴别ENKTL及T细胞淋巴瘤，TCR基因重排阳性支持T细胞起源，而阴性则支持诊断NK/T细胞。鉴别诊断：（1）淋巴瘤样肉芽肿病：是一种结外血管中心性和血管破坏性淋巴增生性疾病，好发于肺部，大部分患者表现为侵袭性过程，预后差，镜下由数量不等的EB病毒阳性的B细胞和显著的炎性细胞组成，表现为嗜血管生长模式，并也与EB病毒高度相关，故极易与肺ENKTL混淆。免疫组化可供鉴别，LYG中EB病毒阳性的B细胞通常表达CD20，而CD56阴性。（2)其他原发或继发性肺淋巴瘤，其中黏膜相关淋巴组织(mucosa—associated lymphoid tissue，MALT) 型边缘区B细胞淋巴瘤最常见，其次是弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuSe large B cell lymphoma，DLBCL)。 MALT淋巴瘤一般表现为小淋巴样细胞弥漫浸润，以支气管、细支气管和肺泡上皮的浸润(淋巴上皮肿瘤细胞在肺组织内弥漫浸润性生长，特征性表现 病变)为特征性表现。DLBCL由弥漫成片的大的、母细胞性淋巴样细胞组成，浸润和破坏肺实质，血管浸润和胸膜受累常见。两种B细胞淋巴瘤均表达全B抗原(CD20、CD79a)，而T细胞标记阴性。累及肺部的T细胞淋巴瘤均少见，需鉴别的包括外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)， 间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma， ALCL)和T淋巴母细胞性淋巴瘤(T.cells lympho blasfic lymphoma，T-LBL)。PTCL罕见血管中心性浸润和血管破坏，有些病例可呈CD56阳性，并常表达细胞毒性T细胞表型，但EBER阴性。ALCL免疫组化标记CD30、ALK-1阳性，T-LBL表达TDT，可与ENKTL鉴别。(3)当肺ENKTL瘤细胞以小细胞 为主、炎症背景较重时，与炎症及感染性疾病鉴别困难。对临床出现难以控制的肺炎而无明确感染源时，应警惕肺ENKTL可能，及时行免疫组化及分子病理检查，减少误诊及漏诊。(4)低分化鳞状细胞 癌或神经内分泌癌(尤其小细胞癌):肿瘤细胞呈片状、巢状浸润性生长，常见肿瘤性坏死和核分裂，免疫组化染色显示上皮性标记和(或)神经内分泌标记阳性，淋巴瘤标记阴性。

原发性肺淋巴瘤有严格的诊断标准，①胸部影像学显示肺和（或）支气管受累，无纵隔淋巴结肿大；②既往无其他部位淋巴瘤病史；③不合并其他部位淋巴瘤或淋巴造血系统肿瘤证据；④明确诊断后至少3个月内无肺外侵犯证据。鼻咽部EN-KTL可以表现为原发灶隐匿而随访数月后在子宫、脑、肺等部位出现临床症状，故肺原性NK/T细胞淋巴瘤的诊断非常困难，患者通常被认为是肺炎，初始以经验性抗感染治疗。在我们的病例中，患者主要表现为气促不适及发热，发热是最常见的初始临床症状，与原发性肺MALT不同，后者最常见的症状是干咳和呼吸困难，当患者接受合理的经验性抗感染治疗后临床症状仍不见好转，应考虑支气管镜检查或CT引导下经皮肺穿刺活检进行明确诊断。

与鼻ENKTL相比，鼻外ENKTL患者无论处于哪个分期，其生存期及治疗反应均较差。原发性肺NK/T细胞淋巴瘤的高度侵袭性与晚期鼻ENKTL患者类似。ENKTL的总生存率(overall survival，OS)并不令人 满意。即使对于局限期的患者，5年OS约为50.0%，而对于晚期或鼻外ENKTL患者，5年OS仅为9.0%-15.6%。目前对原发性肺NK/T细胞淋巴瘤的最佳一线治疗方案仍无共识，对于早期的 ENKTL，化疗和放疗的组合被认为可以有效地延长生存时间，晚期和鼻外ENKTCL患者首选化疗，以门冬酰胺酶为基础的方案优于以蒽环类为基础的化疗方案，在一项回顾性分析中，33例患者接受含L-门冬酰胺酶的化疗方案治疗，完全缓解(complete response，CR) 达到90.9%。无论阶段如何，至少有60%的患者可以预期持续缓解。 ENKTL细胞表达程序性死亡蛋白配体1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)，用派姆单抗(pembrolizumab) 阻断细胞程序化死亡受体-1(programmed cell death protein 1，PD-1)在治疗中可获益。肺ENKTL是一种较少见的非霍奇金淋巴瘤，其可以累及肺实质，以肺部为首发部位，由于其临床罕见，影像学无特异性，部分病例为穿刺活检标本，组织有限，均给病理诊断带来困难，明确诊断需综合病理组织学、免疫表型及分子生物学进行研究。肺ENKTL侵袭性强，预后差，对于该病的流行病学特征、细胞遗传学以及发病机制等方面尚待进一步的研究，从而提高对该型淋巴瘤的认识，改善患者的治疗效果和生存预后。

图1.弥漫增生的异型细胞破坏正常肺组织结构，部分区域表现为嗜血管中心性

图2.肿瘤细胞中等大小，胞质淡染，核型不规则，异型性明显

图3.大片凝固性坏死

图4.肿瘤细胞CD56（+）免疫组化

图5.肿瘤细胞CD3(+) 免疫组化

图6.Ki-67约80%+

图7.肿瘤细胞EBER阳性，原位杂交