[导读] 编译整理：强子
前文介绍了原发的去分化黑色素瘤。其实罕见的情况下，去分化黑色素瘤可出现不同的分化形态和免疫组化特点，这一现象也叫转分化、异源性分化，其中最常见为伴横纹肌肉瘤分化。横纹肌肉瘤分化的特点为较大的梭形和多边形细胞呈片状生长，胞质丰富、嗜酸性，偶有纤维样胞质。细胞核具有多形性，呈空泡状，核仁显著，核分裂高，且有非典型核分裂，类似多形性横纹肌肉瘤。免疫组化方面，瘤细胞表达desmin、myogeni、和/或MyoD1。
图6.本例去分化成分表现为横纹肌肉瘤样分化，具体为多形性上皮样细胞、成片分布，胞质呈强嗜酸性，常有纤维表现（A）；免疫组化，瘤细胞表达desmin（B）、myogenin（C）、MyoD1（D）。
转分化的表现中，罕见情况下还可有上皮或癌的分化，具体表现为多形性梭形细胞呈相互交织的束状，胞质中等量，免疫组化表达CK，类似梭形细胞鳞癌。
图7.去分化黑色素瘤罕见情况下可表现为上皮样，类似梭形细胞鳞癌，具体为多形性梭形细胞呈相互交织的束状（A）；免疫组化不表达黑素细胞标记，如本例SOX10阴性（B），但弥漫、强阳性表达CAM5.2（C）。
免疫组化方面，还可通过黑素细胞标记S100和SOX10来显示背景中的经典型黑色素瘤，常联合Melan-A和HMB-45一起检测。相反，去分化成分完全不表达上述经经典的黑素细胞标记，且一般仅为相对非特异的标记阳性，如CD10、CD68、SMA。最近有报道称，去分化和未分化黑色素瘤中细胞核弥漫、强阳性表达PRAME，有助于疑难病例的诊断。有横纹肌肉瘤样分化的情况下，去分化部分的瘤细胞表达desmin、myogenin、和/或MyoD1。去分化成分表现为罕见的异常上皮表型，则表达CK。
图8.去分化黑色素瘤，细胞核弥漫、强阳性表达PRAME。
分子层面上，去分化区域仍可查见经典型黑色素瘤中的驱动基因突变，但形态学和免疫组化方面则已失去黑素细胞分化特点。这对于去分化黑色素瘤的诊断可提供强有力帮助，也可用于未见经典型黑色素瘤病变情况下未分化黑色素瘤的确诊。去分化黑色素瘤中最常见的驱动突变见于NF1基因中，这也和容易发生于长期日晒处皮肤、常见前驱病变为促纤维结缔组织增生性黑色素瘤相一致。NF1突变的去分化黑色素瘤突变负荷高，涉及TP53突变和MAPK及PI3K信号级联的活性突变。位于中等程度日晒皮肤处的表浅播散型和结节性去分化黑色素瘤中可见BRAF p. V600E和NRAS p.Q61突变。背景中的经典型黑色素瘤和去分化部分具有相同的遗传学特征，就反驳了碰撞瘤的理论。未分化皮肤原发肿瘤情况下，分子证实有NF1、BRAF、NRAS突变或免疫组化中PRAME弥漫、强阳性，可能是唯一支持未分化黑色素瘤的证据。
转移的去分化黑色素瘤
黑色素瘤转移的情况下，相关表型极为宽泛。文献早已证实，可以是去分化、转分化、未分化，且可以完全失去黑素细胞标记的免疫组化特征、伴或不伴异源性分化。
去分化和未分化黑色素瘤转移的患者大部分都有原发黑色素瘤病史，但部分患者会在原发灶未明的情况下出现转移。去分化的转移性黑色素瘤患者一般60-70岁，原发与转移之间的时间间隔从3个月至9年不等，但也有同时出现的报道。去分化黑色素瘤转移最常见于淋巴结，如腋窝、腹股沟、颌下等处的淋巴结，但也可转移至内脏，如消化道、胸膜、骨、软组织。
转移性去分化黑色素瘤的时候，原发黑色素瘤的形态学表现可涉及所有黑色素瘤亚型。转移性去分化黑色素瘤本身的组织学表现可类似未分化多形性肿瘤、梭形细胞肿瘤，罕见情况下可类似小细胞肿瘤。部分转移性肿瘤可具有异源性去分化，如多形性横纹肌肉瘤、腺癌。还可出现化生性骨。转移的黑色素瘤可以完全是未分化或转分化的肿瘤成分，也可在背景中存在经典型黑色素瘤区域、至少局灶免疫组化表达黑素细胞标记。免疫组化方面，所有的去分化转移性黑色素瘤均不表达经典黑素细胞分化标记（如S100、SOX10、Melan-A、HMB-45），可能会表达非特异性标记如SMA，也可异常表达肌源性标记或CK。弥漫、强阳性表达PRAME，是转移性未分化黑色素瘤诊断的辅助线索。
图9.（A）本例转移性黑色素瘤，形态学为多形性小细胞、成片分布，免疫组化不表达S100（B）和SOX10（C）；仅少许病灶表达SOX10，因此是一个诊断线索（C）。肿瘤细胞异常表达CK（AE1/AE3，D）；细胞核弥漫、强阳性表达PEAME（E），也支持黑色素瘤的诊断。
转移性去分化黑色素瘤中，部分病例测序分析可查见BRAF p.V600E突变和NRAS突变，这对于未分化表现、或无原发黑色素瘤病史情况下的诊断很有帮助。
皮肤原发去分化黑色素瘤的鉴别诊断
结合年龄、发病部位、形态学表现、免疫组化特征，皮肤原发去分化和未分化黑色素瘤主要应鉴别非典型纤维黄色瘤、皮肤多形性肉瘤、梭形细胞鳞癌、皮肤横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤。多形性上皮样及梭形细胞肿瘤、发生于老年人、头颈部日光照射处皮肤的情况下，非典型纤维黄色瘤/皮肤多形性肉瘤、鳞状细胞癌要比去分化和未分化黑色素瘤更为多见，但至少理论上说，报告为非典型纤维黄色瘤/皮肤多形性肉瘤、甚至梭形细胞型鳞癌的部分病例实际就是未分化黑色素瘤，只是这时候并无经典型黑色素瘤成分。相反，非日光照射区、或头颈部之外的中等程度日照区皮肤发生形态学和免疫表型相似的肿瘤时，要高度可疑去分化和未分化黑色素瘤。这种情况下，通过免疫组化或测序的方式检测BRAF p.V600E突变或NRAS p.Q61突变可有帮助。
不管临床情况如何，所有的去分化和未分化肿瘤均需全面取材和详尽的组织病理学分析、免疫组化检测，以确定是否有经典型黑色素瘤存在。沿着表皮及皮肤附属器仔细检查残余交界成分或原位成分更是尤为重要，可以加做黑素细胞分化的免疫组化检测，具体如S100、SOX10、Melan-A、HMB-45。尽管目前相关数据有限，但PRAME阳性可能有助于鉴别：弥漫、强阳性则支持去分化及未分化黑色素瘤的诊断。
——全文完——
往期回顾：
“坏透”了的黑色素瘤-去分化和未分化（一）
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