伴有核极向倒置特征的乳头状肾肿瘤2例

陆世佳华夏病理 2023-05-15 4980 评论

[导读] 作者：游乐园

伴有极性反转的乳头肾肿瘤（Papillary renal neoplasm with reverse polarity，PRNRP）是一种不太常见的肾癌亚型，具有明显可识别的形态、独特的免疫组织化学特征和频繁的KRAS突变。我们在工作中遇到2例PRNRP，对其进行了光镜及免疫组化观察并结合文献，以加深对该肿瘤的认识。

临床资料：女性2例。就诊年龄分别为74岁、75岁，均为健康体检时无意发现右肾下极占位，无特殊不适。影像提示：右肾下极见一低至等密度结节，形态规则，增强后显示轻至中度强化。

巨检例1右肾部分切除术：送检部分肾组织，大小2x1.8x1cm,切开见一结节，大小约1.6x1x0.9cm,切面灰黄色、实性、质中，与周围组织界清。例2右肾部分切除术：送检部分肾组织，大小1.6x1.5x1cm,切开见一结节，大小约1.5x1.4x0.9cm,切面灰黄色、实性、质软，紧邻被膜，与周围组织界清。

镜检低倍镜下肿瘤显示乳头状结构，边界清晰，可见纤维性假包膜。肿瘤细胞为嗜酸性单层立方或柱状细胞，胞质颗粒状，低级别的细胞核位于远离基底膜的胞质顶部，大小较一致，核分裂罕见，未见坏死。

免疫组化 肿瘤细胞GATA3、PAX-8、EMA、CK7、E-cad弥漫强阳，Vimentin、CD10、P504s、CAIX、CD117阴性,Ki67约1%。

病理诊断（右侧部分肾组织）伴有极性反转的乳头肾肿瘤，WHO/ISUP1级，病理分期：pT:1a N:0 M：0。

术后随访 患者术后状态良好，分别随访10、13个月，未见复发或转移。

讨论肾癌是仅次于膀胱癌的第二大常见和致命的泌尿系统肿瘤。男性好发，诊断时中位年龄为64岁，但某些组织型或综合征型的RCC通常发病较早，如遗传性乳头状RCC平均发病年龄为41岁，多与吸烟、肥胖、高血压、慢性肾脏疾病、终末期肾脏疾病（透析和移植患者）、遗传因素、三氯乙烯等风险因素有关^[1]。肾细胞癌（RCC）中约75%为透明细胞RCC (ccRCC),大多数临床进展，以及旨在改善患者预后的预测/治疗性生物标志物的研究，都集中在ccRCC上,非ccRCC患者在接受针对ccRCC患者的靶向治疗时反应较差^[2]。乳头状肾细胞癌（pRCC）是第二常见的RCC，占10-15%，确切的发病机制尚未可知，然而，它被认为起源于近端小管上皮细胞，就像ccRCC一样^[3]。1976年Mancilla-Jimenes首次对pRCC进行了全面的描述，传统的1型和2型pRCC的区分由Delahunt和Eble在1997年正式描述，并于2004年列入世卫组织分类。但传统的pRCC分型并不总是可行的，其形态学标准仍然存在争议，随着近年来对具有乳头状生长模式的肾肿瘤的更深入的了解，2019年Al-Obaidy等首次提出PRNRP这一名称，该肿瘤罕见，它占所有PRCC的4%至8.6%^[4]，平均发病年龄约为60岁，没有显著的性别差异，在早期通常不会表现出任何症状，可在体检中偶然发现，少数患者可能有腰部不适或血尿的症状。PRNRP的CT图像特征为体积小、边界清楚、常被覆包膜，半数病例呈囊性，强化不明显，大多数是孤立的肿瘤，少数可出现双侧肿瘤或单侧多发肿瘤。

PRNRP具有独特的组织学特征，其诊断标准如下：一种界限清晰或有被膜的肿瘤，表现为薄的树枝状乳头状结构，具有复杂的分支和纤维血管核心，偶尔以实性管状生长模式为主，内衬单层嗜酸性细胞，胞质细颗粒，核圆且位于顶端，核仁不清，细胞内无含铁血黄素，无坏死，有丝分裂象罕见^[5]。与上述标准不同的是，最近有研究显示，部分PRNRP病例可表现出局灶性或斑片状的坏死、出血，腺泡、管状、囊性、实性结构见于部分区域，小范围的侵犯囊肿壁或肾实质，透明化或水肿的乳头见于多数病例^[6]，少量细胞内可见含铁血黄素沉积、泡沫状巨噬细胞和淋巴细胞聚集现象可见，虽然其不如I型PRCC常见，且微血管浸润的发生率明显低于PRCC。PRNRP的免疫组化特征与I型和II型PRCC有重叠，但仍有一些独特的特征。Vimentin、CD10、CAIX和RCC通常在PRCC中呈阳性，而在PRNRP中几乎不存在。PRNRP的免疫表型表现为CK7、EMA和GATA3阳性，P504S低表达或阴性，GATA3在PRNRP中恒定表达(100%)，且多数病例呈弥漫强阳，与I型和II型PRCC中完全阴性表达明显不同。GATA3是GATA转录因子家族的一员，受Pax-2/Pax-8的调控，介导前肾和中肾的发育。甲状旁腺功能减退、感音神经性耳聋和肾发育不良综合征与GATA3功能不全有关^[7]，推测GATA3可能参与了PRNRP的进展，但是它的作用机制还没有明确。有研究显示，34βE12在大部分PRNRP病例或全部PRNRP病例强表达，提示34βE12可能是PRNRP诊断的敏感标记。GATA3与34βE12共表达常见于肾单位远端或集合管来源的肿瘤，提示PRNRP可能起源于远端肾小管^[8]。此外，近端肾小管标志物如vimentin、CD10、P504S的阴性或低表达也支持这一推测。

KRAS突变是近年来在PRNRP中发现的一个重要分子事件，据报道，在17%-25%的人类肿瘤中存在KRAS突变，其中大部分在密码子12和13中检测到，包括不同的点突变，如G12S, G12D, G12C, G12V和G13D。KRAS突变在PRCC中罕见，而在PRNRP中发病率较高，故KRAS突变已成为区分PRNRP与其他PRCC亚型最具代表性的分子标记之一，很可能是该类型肿瘤发生的关键驱动因素^[9]。此外，二代测序在个别PRNRP病例中检测到散在的BRAF V600E突变，意义尚未得知。众所周知，7号、17号染色体三体和Y染色体缺失是PRCC的特征性遗传特征，但在PRNRP患者中几乎没有检测到上述改变，这表明PRNRP是一种独特的肾细胞肿瘤亚型，独立于I型或II型PRCC。

鉴别诊断：①PRCC I型和II型：镜下常见出血、坏死，巨噬细胞内、肿瘤细胞内和间质内可有含铁血黄素，另可见胆固醇结晶和砂粒体，细胞核低-高级别，核仁明显。弥漫表达CD10、P504S、RCC等标记，7号、17号染色体三体和Y染色体缺失，无KRAS突变，二者免疫组化及分子遗传学特征具有显著差别。②透明细胞乳头状肾细胞癌(CCPRCC)：乳头状、管状、腺泡状及微囊状生长模式，肿瘤细胞胞浆透明，小-中等大小，立方形，核圆形或椭圆形，轻度异型，核分裂象罕见，细胞核远离基底膜，可见核下空泡，腺腔内常见嗜酸性分泌物，弥漫表达CK7、cyclind1、PAX-8、CAIX，无3p、7号、17号染色体三体和Y染色体缺失，无KRAS突变。 ③嗜酸细胞乳头状肾细胞癌(OPRCC)：介于PRCC I型和II型之间的特殊类型的PRCC，乳头状、实性或管状结构生长，肿瘤细胞单层排列，胞质嗜酸性，低级别核，增殖指数低，大部分病例肿瘤组织内可见泡沫状巨噬细胞、出血。免疫组化表达PAX-8、P504s 、CK、E-cad、Vimentin，不表达GATA3、CD10、CAIX、CD117^[10]。

大多数PRNRP患者的肿瘤直径小于3cm，TNM分期以T1aN0M0为主，治疗以部分肾切除为主。PRNRP的生物学行为一般是惰性的，预后良好，到目前为止，已发表的文献中尚未报告疾病进展或复发，尽管如此，仍需要更多的研究来进一步评估PRNRP的临床特征和预后。

参考文献

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[10]Moch H,Humphrey PA,Ulbright TM,et al.WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs[M].4th ed.Lyon:IARC Press,2016.

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