鉴别诊断及图例赏析

4.嗜酸细胞亚型的黏液表皮样癌（涎腺实性肿瘤，有时为囊性）

很多黏液表皮样癌中会有不同程度的嗜酸细胞化生；嗜酸细胞亚型是指主要为嗜酸细胞构成的病例。具体比例并无特异性阈值，但迄今为止的最大规模研究中采用的是50%标准。如前所述，嗜酸细胞亚型黏液表皮样癌需鉴别Warthin瘤样黏液表皮样癌，后者更加类似梗死的Warthin瘤、有显著淋巴间质，但嗜酸性细胞成分一般极少、甚至缺失。

嗜酸细胞亚型黏液表皮样癌大部分发生于腮腺，但上消化呼吸道任何部位均可出现。该肿瘤相比经典型黏液表皮样癌来说，一般囊性表现少、促纤维增生的程度更重。嗜酸性细胞的形态一般温和，核浆比低，核分裂少见。产黏液的区域可能很难找见，但几乎所有病例中都会存在，可通过黏液染色显示。

图4.嗜酸细胞亚型的黏液表皮样癌。（A）并无显著囊性成分，可见纤维性间质，偶见杯状细胞簇；（B）残余黏液性腺泡周围的嗜酸性细胞。

图5.本例嗜酸细胞亚型的黏液表皮样癌主要由嗜酸性细胞构成、散在透明细胞的嗜酸细胞亚型黏液表皮样癌；大部分肿瘤细胞表达p63。

相关研究中，对同一组这类肿瘤的分级结果不一致，这可能是由于其囊性结构少、浸润性显著而导致某些分级方案中级别上调所致。不过不管级别如何，该组肿瘤一般均为低级别肿瘤的生物学行为，可能出现局部侵袭性。复发风险低，仅罕见转移的报道。

嗜酸细胞亚型黏液表皮样癌的鉴别诊断范围较广，如嗜酸细胞瘤、嗜酸细胞癌、Warthin瘤伴黏液化生、多形性腺瘤伴嗜酸细胞化生、嗜酸性囊腺瘤、嗜酸细胞亚型的导管内癌、罕见的嗜酸性亚型涎腺导管癌。嗜酸细胞亚型黏液表皮样癌大部分肿瘤细胞弥漫强阳性表达p63。

图6.（AB）Warthin瘤伴广泛杯状细胞化生；PAS染色示胞质内及细胞外大量黏液（C），免疫组化p63阳性局限于基底细胞（D）。本例无MAML2重排，因此符合Warthin瘤伴黏液化生。

5.嗜酸细胞性导管内癌（囊实性大涎腺肿瘤）

世界卫生组织中对导管内癌的定义是“以乳头状、筛状及实性增生为特征，完全或主要位于导管内的涎腺恶性肿瘤”。该肿瘤有四种亚型：闰管型，嗜酸细胞型，大汗腺型，混合型；闰管型可能大家最为熟悉，此前曾描述为“低级别筛状囊腺癌”、“低级别涎腺导管癌”。

导管内癌具有异质性，其形态学和遗传学特点表现不一，但几乎均为低级别、浸润性可能性低的原位肿瘤。大汗腺型可能会有低级别或高级别形态，后者在形态学和免疫组化方面与涎腺导管癌有重叠，除非原位型。 

嗜酸细胞型导管内癌的特点为导管细胞呈典型的嗜酸性、颗粒状胞质，细胞核非典型轻微；该肿瘤可为囊性，且有诸多结构，如微乳头状、筛状、实性、罗马桥样，类似乳腺的非典型导管增生、导管原位癌。与其他类型的导管原位癌一样，有连续的肌上皮层，可通过免疫组化证实。此外，嗜酸细胞型和闰管型导管内癌表达S100、SOX10和mammaglobin。有报道称嗜酸性亚型导管内癌具有TRIM33::RET融合、少见情况下为NCOA4::RET融合，或有BRAFp.V600E突变。

图7.本例为混合型导管内癌、伴大量嗜酸细胞成分。（A）图中右侧为闰管型成分，（B、C）细胞核有轻度非典型和排列紊乱；免疫组化p40示导管周围有残余的肌上皮（D）；瘤细胞弥漫阳性表达S100（E）；同时，该肿瘤也有局灶的高级别大汗腺成分（F）。

该肿瘤的诊断困难主要是因为其罕见。鉴别诊断来说，需要考虑其他单纯的嗜酸细胞性肿瘤（如Warthin瘤、嗜酸细胞瘤、嗜酸细胞癌）、多形性腺瘤伴嗜酸细胞化生、嗜酸细胞亚型黏液表皮样癌。存在明确的肌上皮以及免疫组化特征，有助于鉴别。

6.甲状腺嗜酸细胞癌（嗜酸性滤泡细胞来源的甲状腺肿瘤）

甲状腺嗜酸细胞改变常见，多表现为慢性淋巴细胞性甲状腺炎中的组成部分；这种情况下，嗜酸性化生的程度不一，有时会伴滤泡萎缩。嗜酸细胞的细胞核常为空泡状，伴显著核仁、并有一定程度的不规则；细胞核非典型偶见类似甲状腺乳头状癌，但滤泡并不形成肿物或出现浸润性，核内假包涵体极为罕见。

甲状腺嗜酸细胞癌是嗜酸细胞至少75%、滤泡细胞来源的肿瘤，且具有血管和/或包膜侵犯，无甲状腺乳头状癌的核特征或高级别特征（如肿瘤坏死、核分裂≥5个/2mm²）。嗜酸细胞腺瘤和嗜酸细胞癌的区别，在于包膜和/或血管侵犯，因此细胞学无法做出区分；同时与非嗜酸细胞性滤泡癌一样，嗜酸细胞癌也可分为微小浸润性、包膜血管浸润性、广泛浸润性。该肿瘤倾向于通过血管播散而转移，且常见远处转移，尤其广泛血管浸润者。

图8.甲状腺嗜酸细胞癌，伴血管侵犯。本例几乎完全为嗜酸细胞构成（A）；细胞核有显著核仁，偶见核沟，此时可能会考虑到甲状腺乳头状癌可能，但并无真正的乳头和核内假包涵体（B）。

甲状腺的嗜酸细胞癌鉴别诊断需考虑嗜酸细胞腺瘤、嗜酸细胞亚型甲状腺乳头状癌、嗜酸细胞型低分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌。具体鉴别中，广泛取材、仔细形态学评估最有帮助；与髓样癌的鉴别可借助免疫组化。

图9.（左）嗜酸细胞亚型甲状腺乳头状癌，有真正的乳头和甲状腺乳头状癌的核特征，后者也包括核内假包涵体；（右）甲状腺髓样癌也可呈嗜酸细胞表现，伴大量颗粒状胞质。可能会有部分区域为梭形或淀粉样物，借此可以做出诊断。

7.嗜酸细胞性鼻腔鼻窦乳头状瘤（鼻腔鼻窦的低级别乳头状嗜酸细胞肿瘤）

鼻腔鼻窦乳头状瘤的常见类型依次为内翻性、外生性、最少见的嗜酸细胞性。该肿瘤分子特征方面，与KRAS的2号或3号外显子致癌突变有关；形态学方面，具有外生性和内生性的混合结构，伴拉长的乳头状突起。细胞为立方状至柱状，呈假复层而非合体状，胞质丰富、嗜酸性、颗粒状；不过，可能并无Warthin瘤或嗜酸细胞瘤中那么显著的嗜酸性特征。表面上皮不规则，低倍镜下呈“指状”。一般可见上皮内微囊和微脓肿，表面可能会保留有纤毛细胞。内翻成分一般为囊性，而不是形成实性岛状。除了表浅部分可能有异型增生，一般并无显著非典型，核分裂也不明显。

图10.嗜酸细胞性鼻腔鼻窦乳头状瘤，图示内翻性成分和乳头状瘤样成分（A）；拉长的宽大乳头，衬覆指状表现的嗜酸性上皮（B）；高倍镜下，上皮内有黏液性微囊和微脓肿（C）。

该肿瘤的细胞和结构很有特点，因此一般诊断并不困难。尽管有内翻性成分，但并无破坏性浸润。诊断中应注意鉴别低级别非涎腺型腺癌：这也是一种异质性肿瘤，包括了肠型和非肠型，一般并无嗜酸性表现。低级别非肠型腺癌常有乳头状表现，但并非宽大和拉长的表现，且衬覆上皮仅一层或两层；肿瘤内还可有融合的腺体成分。鼻腔鼻窦的肠型腺癌非常罕见，可为乳头状，但多形性或异型性的程度更显著，并伴有杯状细胞。涎腺来源的鼻腔嗜酸性肿瘤极为罕见，且并非乳头状表现，如鼻腔嗜酸细胞瘤。

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往期回顾：

头颈部病理十大-嗜酸细胞病变十大（一）