[导读] 编译整理：魏建国，王强
不管我们承认与否，分子病理已日渐走进我们的日常诊疗。“新事物的诞生必然伴随着阵痛”，病理也不例外。因此，我们以《分子时代学病理》为名连续编译了多篇相关文献，希望能引发各位同仁的思考，具体比如：分子病理时代，我们病理学习该如何做出适当调整？分子病理特征与形态、免疫组化特征之间的关系该如何平衡？日常诊断工作该怎么做？三者出现一定程度“不一致”的时候，该如何处理……
今天的学习，让我们从日本病理医师Shiraishi以《读者来信》（Letter to the Editor）发表在《Pathol Int》杂志的一个病例说起。
病例展示
患者男性，73岁，因鼻中隔出血就诊。CT示左侧上颌窦有一6cm质实肿物，直接侵及左侧鼻腔及咽部。上颌窦被占据，后壁被破坏。未见明显淋巴结肿大。磁共振检查，T1加权相为等回声，T2加权相为高回声，增强造影中为不规则增强。
对鼻腔肿物行粗针穿刺活检，组织学主要为外生性乳头状结构，局灶有腺样结构形成。乳头有纤细纤维血管轴心，伴有序排列的双层上皮。双层上皮均形态单一，细胞核轻度非典型，无明显核分裂。
图1.活检组织形态学表现：（左）乳头状增生，局灶伴腺体形成；（中）乳头有纤细纤维血管轴心，被覆双层上皮；（右）乳头外层细胞为柱状上皮，细胞核呈桶状；基底层的细胞为立方状，细胞核圆形。两种细胞均形态单一、温和表现。
位于表面的外侧细胞形态为柱状，表面无纤毛，细胞核呈桶状。免疫组化方面，腔面细胞弥漫阳性表达AE1/AE3、CD117、EMA，不表达p40、p63、SMA。这一免疫表型符合管腔上皮。内侧或基底的立方状细胞核形态温和、圆形，免疫组化表达p40、p63、EMA，弱阳性表达AE1/AE3、CD117，不表达EMA。这一结果提示基底细胞的肌上皮特征。Ki-67增殖指数15%-20%，肌上皮细胞增殖指数更高一些。
图2.活检标本免疫组化：（左）AE1/AE3，表层上皮强阳性，肌上皮细弱阳性；（中）Ki-67，总体阳性率约15%-20%，肌上皮细胞阳性率更高；（右）p40，仅肌上皮阳性。
由于上述组织学特征不符合现行分类中任何一种双相型涎腺肿瘤，因此未能得出明确诊断。尽管临床特征和Ki-67增殖指数均提示恶性，但其细胞形态相对温和，因此描述诊断为恶性潜能未定的乳头状腺瘤样肿瘤。
活检6周后，行左上颌骨切除。切除标本中，左侧上颌窦内充满灰白色实性肿物，约5*5*4cm。仔细检查，约40%的肿瘤组织学表现与活检标本相同，即双层上皮呈乳头状生长；增生的乳头主要位于表面。其余60%为筛状及管状增生、伴纤维化及局灶坏死，且有间质浸润和神经周围侵犯；这些位于深部的肿瘤成分符合腺样囊性癌，且相比表面乳头状成分来说，细胞核更大，核浆比更高，核仁更为显著。免疫组化方面，肌上皮细胞表达MYB；MYB断裂探针FISH检测，肌上皮细胞中可见MYB基因断裂。
图3.切除标本组织学所见，低倍观。
图4.图示乳头状生长的双层上皮（左上），呈筛状结构的浸润性生长部分（右上），呈管状结构的浸润性生长部分（左下）；神经周围侵犯（右下）。
图5.切除标本检测，MYB免疫组化，仅肌上皮阳性（左）；MYB断裂探针FISH检测，肌上皮细胞中可见MYB基因断裂（长箭头所示），上皮细胞中未见这一现象（三角形所示）。
根据上述组织学、免疫组化和分子检测结果，本例最终诊断为乳头状亚型的腺样囊性癌。术后患者无显著并发症，术后2年随访未见复发及转移。
小结
腺样囊性癌是由管腔上皮细胞和肌上皮细胞构成的涎腺浸润性癌，可表现为多种结构，最常见为筛状，但也可呈管状和实性。涎腺肿瘤中的确有某些病种会表现为乳头状生长，具体如分泌性癌、上皮-肌上皮癌，但显著乳头状生长的腺样囊性癌尚未见报道。皮肤和乳腺的腺样囊性癌中，曾有局灶乳头状生长的报道。据本文原作者所述，这是伴乳头状生长涎腺腺样囊性癌的第一例报道：发生于上颌窦，约40%为乳头状生长，主要位于表面；深部为筛状及管状生长。本例腺样囊性癌却有乳头状生长的原因，推测可能与病变位于和外界相同的上颌窦，因此“容许”其可以表现为乳头状有关。
鼻腔鼻窦乳头状肿瘤的鉴别诊断范围宽泛，常需考虑到几种良性和恶性肿瘤。鼻腔鼻窦最常见良性病变为乳头状瘤，但双层上皮的特征并不符合。呼吸道上皮腺瘤样错构瘤为纤毛状呼吸上皮，一般并无乳头状生长。多形性腺瘤和基底细胞腺瘤可呈乳头状生长，但本例中并未见其他相关特征。对于恶性肿瘤来说，非肠型鼻腔鼻窦腺癌为乳头状的腺性肿瘤，但并无上皮和肌上皮的双相特征。上皮肌上皮癌也可呈乳头状结构，且罕见情况下也可发生于鼻腔鼻窦，但本例并无透明的肌上皮细胞，这是上皮肌上皮癌的特征。
好在从分子角度来说，腺样囊性癌的关键遗传学改变是MYB::NFIB融合或MYBL1::NFIB融合：97%的腺样囊性癌病例中可检出MYB或MYBL1位点的重排或融合。相应重排可通过FISH进行检测或用免疫组化MYB替代性检测。本例的确诊就一定程度上得益于分子检测。不过本例活检标本中形态学温和、有序的双层结构、无坏死和浸润，可能会导致将其误判为良性肿瘤。实际工作中，遇到类似情况、尤其临床和影像学特征提示恶性的时候，还是要注意到腺样囊性癌可能。
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参考文献
[1]Shiraishi J, Hatano M, Funakoshi I, et al. Papillary variant of adenoid cystic carcinoma of the maxillary sinus. Pathol Int. 2023.
doi:10.1111/pin.13307
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