往期回顾：滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）的病理特点（一）

儿童型滤泡性淋巴瘤 （PTFL）

PTFL在WHO2017年分类中，是一个新的疾病类型 。它发生于儿童和青少年，保守治疗预后良好。PTFL 的特征，通常是单调的CB的扩大，以及蜿蜒的滤泡增生，通常具有星空图案和中度至高度增生。肿瘤细胞表达GC标记，而BCL2通常为阴性。BCL2-R、BCL6-R、MYC-R和IRF4-R为阴性。突变谱不同于在常规FL中观察到的突变谱，具有高频率的MAP2K1突变，和1p36/TNFRS14改变 (30-70%)。肿瘤抑制基因IRF8的其他突变，在PTFL中也很常见(15-50%) 。与传统FL相比，表观遗传修饰的突变并不常见。其中，KMT2D是最常见的突变基因，占16%，但其他基因，如CREBBP、EP300、MEF2B和EZH2，突变较为少见。PTFL经常显示边缘区分化，最近的研究发现，儿科型淋巴结边缘区淋巴瘤（pNMZL）是PTFL的一部分，两种疾病具有相似的分子特征、临床表现和结果。重要的是，专家建议使用FISH检测和突变谱检测，来排除常规3B级FL和LBCL-IRF4的诊断，这在年轻患者中尤为重要。

图.儿童型滤泡性淋巴瘤的典型特征。A，低倍H&E染色的载玻片，显示出形状异常的卵泡，其中一些相互侵犯，有不规则减弱的套区。B，放大后的套区异常带更明显（红色箭头）。C，在一个滤泡的边缘，可以看到较小的反应性套膜区细胞和中/大型滤泡性淋巴瘤细胞之间的大小差异。D，在高倍放大下，这些细胞有母细胞核染色质，偶尔可见核仁（红色箭头）；有丝分裂象很容易识别（黑色箭头）。E，CD20免疫染色突出显示肿瘤细胞；在这种情况下，也存在滤泡间成分。F，BCL6免疫染色显示滤泡内的肿瘤细胞和滤泡间区域的肿瘤细胞。G，Ki-67染色显示增殖指数增加（70%至80%）。H，BCL2染色不能突出肿瘤B细胞。图片源自于Adv Anat Pathol 2017;24:128–135

原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFL）

原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFCL）与其他滤泡性淋巴瘤（FLs）的区别，在于其临床病理特征，包括CD10减少和BCL2重排的频繁缺失（R）。最常见的体细胞突变是TNFRSF14（40%，10%患者伴有1p36缺失），其次是CREBBP、TNFAIP3、KMT2D、SOCS1、EP300、STAT6和FOXO1的突变（25%）。

图.PCFCL(A)致密的皮肤淋巴样浸润具有滤泡生长模式。(B)以大中心细胞为主，转化细胞较少。淋巴瘤的(C)CD20、(D)CD10、(E)BCL6、(F)CD21、(G)MEF2B和(H)HGAL均呈阳性。图片源自于Human Pathology (2020)106,93e105

睾丸滤泡性淋巴瘤

睾丸滤泡性淋巴瘤常见于儿童，在成人中很少见。这种疾病在2022年ICC分类中被确认为一种独特的形式，但在第5版WHO分类中仍被视为FL的一个亚型。它与FL BCL2-R阴性具有相同的形态和分子特征，BCL2阴性或弱表达，且BCL2-R缺失。PCFL中可以观察到的频繁TNFRSF14改变，PTFL中可见MAPK突变，但需要进一步研究，以确定具有特异性的分子遗传学改变。

伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤（LBCL-IRF4）

LBCL-IRF4在FL组下的WHO2017版分类中，作为临时分类引入，现在在2022ICC分类中，升级为确定疾病类型，但它仍然在FL的组内。第5版WHO分类，承认LBCL-IRF4是一个明确的实体，但将这种疾病与大B细胞淋巴瘤归为一类，这可能会产生误导，给病理医师以LBCL-IRF4是一种侵袭性疾病的印象。LBCL-IRF4在儿童和年轻人中最常见，常累及头部和颈部区域，也累及肠道。然而，它也可能发生于成年人。它通常表现为局部疾病（1-2期），预后良好。据报道，一些儿童表现为纯卵泡生长模式的病例，无需全身治疗即可完全缓解，这强调了该疾病的惰性性质。LBCL-IRF4的特点是大B细胞表达至少一种GC标记和MUM1/IRF4的组成型表达，这与IRF4易位相关（图2）。生长模式可能是滤泡性、滤泡性/弥漫性或弥漫性。细胞缺乏BCL2-R或MYC-R。但是，某些情况下可能同时携带BCL6-R和IRF4-R。IRF4-R的FISH是诊断的首选，但缺乏可证明的重排的病例，应该有IGH或IGK/IGL断裂的证据。某些情况下可能会显示IRF4重排，导致FISH的假IRF4-R阴性。在这些情况下，检测到IRF4突变可以支持诊断。此外，IRF4-R在成人其他侵袭性B细胞淋巴瘤中，可能作为继发事件发生，在这种情况下，重排对于LBCL-IRF4的诊断不是特异性的。

图2.具有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤。（A）一名处于临床1期疾病的37岁女性扁桃体，低倍显示模糊的结节状淋巴样增生（A，×400；插图：中心母细胞样细胞构成主要细胞类型）。（B）细胞为CD20阳性。注意模糊区域的结节状生长模式。（C）CD10为阳性。（D）MUM1/IRF4 在肿瘤细胞中呈强均一阳性。插图：使用IRF4的间期荧光原位杂交 （FISH）分析分解探针。所描绘的细胞显示等位基因具有正常的共定位信号（黄色箭头），另一个等位基因具有分裂的红色和绿色信号（绿色和黄色箭头），表明重排。

边缘区淋巴瘤

目前具有三种类型的边缘区淋巴瘤（MZL）：脾脏MZL（SMZL）、结外MZL（MALT淋巴瘤）和原发性淋巴结MZL（NMZL）。虽然这些MZL表现出重叠的形态学和表型特征，但它们在临床表现和行为、与易感条件的关联、以及遗传发现方面有所不同。因此，这些病症中的每一种，都代表了不同的临床病理学类别。从历史上看，由于缺乏敏感的表型或遗传生物标志物，对于这些疾病的诊断，一直具有挑战性。最近，基因组研究已经确定了复发性突变谱，虽然它们本身不能诊断，但可以提供有用的辅助数据，来支持诊断以及其他临床、形态学和表型发现。

脾脏边缘区淋巴瘤（SMZL）

SMZL是一种小B细胞肿瘤，包围并取代正常的脾脏白髓结节。SMZL占所有淋巴肿瘤的<2%，首次诊断时的中位年龄为69岁，对男性和女性的影响相同。患者表现为脾肿大和骨髓受累，通常是外周血受累。可能存在贫血和血小板减少症。虽然可能涉及脾门淋巴结，但远处淋巴结累及很少见。

SMZL的明确诊断，需要对脾切除标本进行评估。脾肿大，重量通常>2kg。组织学切片显示扩大的白髓结节，具有双相外观、成熟染色质和稀少细胞质的小淋巴细胞的中央核心，以及具有圆形或略微不规则细胞核的细胞外周区（图3）。然而，这种“经典”双相外观仅发生在一半的病例中，其余病例显示由单核细胞样细胞组成的白髓结节。显微镜下可以看到分散的大转化细胞与单核细胞样小淋巴细胞混合。有红浆浸润，常产生小团块。在脾门淋巴结中，有小的、通常为单核细胞样细胞的模糊结节状增殖，这通常与FDC网状结构相关。

图3.脾边缘区淋巴瘤。大体检查，脾实质显示增加和扩大的白髓结节（A）。在H&E切片上，脾脏实质显示数量增加的白髓结节（B），这些结节通常由含有细胞质稀少的小淋巴细胞的中央核心和细胞质更丰富的边缘区细胞的外围区域组成(C，H&E）。在外周血中，肿瘤细胞很小，通常具有浆细胞样外观，在某些情况下，可能会看到细胞质突起（D，Wright染色）。在环钻活检样本中，存在间质淋巴聚集物（E,H&E），在聚集体中看到许多小B细胞（F,CD20）。焦点区域显示小B细胞的窦内生长模式（插图，F）

由于现代很少进行脾切除术进行初步诊断，因此大多数病例通过骨髓活检确诊（图3）。在骨髓穿刺活检中，SMZL通常以间质模式浸润，这种模式可能包含不同的聚集体，并且通常至少表现出部分窦内生长模式，免疫组织化学可以显示这种模式。外周血可显示淋巴细胞增多，非典型淋巴细胞常呈浆细胞样外观。可以看到具有细胞质突出的淋巴细胞，称为“绒毛淋巴细胞”，尽管诊断不需要此特征。应该注意的是，仅从外周血和骨髓，而不是脾脏组织学来诊断SMZL，并不能完全区分SMZL与其他脾脏的淋巴瘤，例如脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤，尽管它目前尚不清楚这种区分是否具有临床意义。

SMZL的肿瘤细胞通常表现出缺乏膜联蛋白A1、CD5、CD10、CD23、CD25、CD43、细胞周期蛋白D1和 LEF1表达的非特异性表型。CD103通常为阴性。CD5表达在少数病例中有报道。最近的研究发现，分别在25-100%和0-50%的病例中，可见MNDA和IRTA1的表达。在大约30%的病例中发现的染色体7q缺失。t(11;18)(q21;q21) BIRC3::MALT1易位。结外MZL中发现的其他易位，在SMZL中不存在。

NGS研究已经确定了SMZL中的复发性突变，虽然其特异性不足以单独用于诊断，但可以提供额外的信息，以帮助在具有挑战性的病例中，将SMZL与其他小B细胞肿瘤区分开来。最近一项针对300多例脾切除定义的SMZL病例的综合基因组研究，确定了SMZL的两个特定分子亚群，它们合计占SMZL病例的91%。NNK子集由调节正常边缘区发育的NOTCH1、NFKB和KLF2通路中的突变定义。DMT子集的特征是DNA损伤修复突变（例如，TP53和ATM)或MAPK或TLR途径。NNK子集具有较差的预后，特别是处于免疫抑制微环境时。

SMZL的鉴别诊断范围很广，包括大多数其他小B细胞肿瘤，其中许多可能涉及具有白髓生长模式的脾脏以及反应性淋巴细胞增多症，例如多克隆B细胞淋巴细胞增多症，显示B淋巴细胞的窦内分布，类似于SMZL的骨髓累及。在大多数情况下，准确的诊断，是通过使用标准的免疫组织化学/流式细胞仪来完成的，并且在某些情况下，可能需要对B细胞克隆性进行分子评估。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）的一部分病例CD5呈阴性，可与SMZL进行鉴别诊断。重要的是，骨髓的组织学受累程度，并未定义SMZL和CD5之间的区别-MBL（所谓的非CLL型MBL或边缘区起源的克隆性B淋巴细胞增多症“BCL-MZ”）。在 2022 版ICC分类中，脾肿大的存在排除了MBL的诊断，并且在脾肿大的情况下，证明具有适当表型的克隆B细胞群，足以诊断SMZL。

结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

MALT淋巴瘤是一种结外小B细胞肿瘤，在不同程度上重现了正常粘膜相关淋巴组织（MALT），如在正常Peyer淋巴集结或腭扁桃体中所见。MALT淋巴瘤通常被认为起源于获得性MALT的背景，响应各种感染性、自身免疫性或其他炎症刺激，最终导致肿瘤转化。最常见的受累部位是胃，但MALT淋巴瘤几乎可以发生在任何解剖部位。在2022年ICC分类中，原发性皮肤病例由于其非常惰性（在本期中与其他皮肤淋巴组织增生性疾病一起讨论），而单独归类为“原发性皮肤边缘区淋巴组织增生性疾病”，而发生在所有其他解剖部位的病例，归类为MALT淋巴瘤。

MALT淋巴瘤是最常见的MZL形式，占所有B细胞淋巴瘤的5-8%。MALT淋巴瘤通常发生在诊断时中位年龄在70岁的成年人中。男性和女性总体上受到的影响相同，尽管性别优势在特定解剖部位可能有所不同。大多数病例表现为局部（IE或IIE期）疾病，但据报道5-10%的病例有骨髓受累。广泛的淋巴结病很少见。

MALT淋巴瘤的组织学特征，在各个解剖部位通常相似，但存在一些显着的部位特异性差异。肿瘤性 B细胞很小，具有成熟的染色质、圆形或略微不规则的核轮廓，以及数量不等的细胞质。明显的单核细胞样特征在某些位置很典型，例如腮腺，并且可能在其他位置以不同程度存在（图4）。肿瘤细胞在GC的外围增殖，在套区外部的边缘分布。GC之间通常存在小肿瘤细胞的弥散分布。淋巴上皮病变，在不同部位各不相同，几乎存在于所有胃或腮腺肿瘤中，而在结肠或结膜中，可能不明显或不存在。肿瘤细胞可能侵入和定植GC，逐渐取代GC B细胞，并产生扩大的FDC网状结构。

图4.结外边缘区淋巴瘤。在胃MALT淋巴瘤中，粘膜含有密集的小淋巴细胞，可见生发中心浸润（A，H&E）。小淋巴细胞形成破坏性淋巴上皮损伤（B，H&E）。在唾液腺MALT淋巴瘤（C，H&E）中，淋巴样增生包含生发中心（左下）和显著的淋巴上皮病变（右上）。在甲状腺MALT淋巴瘤（D，H&E）中，淋巴上皮病变由腺腔内的小淋巴细胞（所谓的MALT球）组成。

虽然MALT淋巴瘤的形态学发现具有特征性，但明确诊断，需要与免疫表型相关联，以排除反应性淋巴样增生，和其他也可能出现在结外位置的小B细胞肿瘤。肿瘤细胞对泛B细胞抗原呈阳性。它们通常对 CD5、CD10、CD23、LEF1、细胞周期蛋白D1和SOX11呈阴性，尽管已经描述了罕见的CD5或CD10阳性病例。CD43在约50%的病例中表达，这种异常表型，可以帮助鉴别诊断反应性过程，尽管它也存在于一定比例的其他小B细胞肿瘤中。如果有新鲜组织可用，流式细胞术分析，可能有助于评估B细胞中的轻链比例。原位杂交和免疫组织化学染色，虽然有助于识别浆细胞分化病例中的轻链比例，但此类染色通常不够灵敏，无法评估B细胞克隆性。

近年来，病理医师努力识别MZL特有的生物标志物。据报道，61-95%的MALT淋巴瘤都有MNDA表达，该标记物的存在，有助于区分MALT和很少表达MNDA的滤泡性淋巴瘤。IRTA1在52-93%的MALT淋巴瘤中都有描述，并且似乎很少在非MZL中表达。因此，IRTA1可以作为MZL的特异性，但不是特别敏感的标记。

免疫球蛋白重链在MALT淋巴瘤中克隆重排，在大多数情况下，有体细胞超突变的证据，与GC后起源细胞一致。在特定的解剖部位，特定IGH可变基因家族的使用，通常存在偏差，支持先于明显淋巴瘤发展的常见易感抗原反应的概念。目前已在MALT淋巴瘤中，发现复发性易位（表2），所有这些突变易位，都会导致NFKB通路失调。这些易位的鉴定可能对诊断有用，因为它们不会发生在其他小B细胞肿瘤中，并且在某些情况下，它们可能直接影响预后或影响治疗决策。例如，BIRC3::在大约25%的胃MALT淋巴瘤中，发现了MALT1融合，与播散性疾病和对抗生素治疗缺乏反应有关。越来越多的NGS研究，已经确定了MALT淋巴瘤中反复发生的突变基因（表2）。最频繁突变的基因可能因解剖部位而异，再次反映了发病机制中的位点特异性差异。虽然大多数MALT淋巴瘤可能仅根据形态学和表型，就可以诊断，但NGS研究，可能有助于在选定病例中与其他小B细胞疾病进行鉴别诊断。具体而言，MYD88 L265P突变，仅在少数MALT淋巴瘤和CXCR4突变很少被描述，有助于与结外淋巴浆细胞性淋巴瘤的鉴别诊断。

表2.结外MALT淋巴瘤的分子/细胞遗传学异常

淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）

NMZL是一种原发性淋巴结小B细胞肿瘤，类似于SMZL或结外MALT淋巴瘤累及的继发性淋巴结。NMZL是最不常见的MZL形式，仅占所有非霍奇金淋巴瘤的1-2%。就诊时的中位年龄为60岁。

NMZL的形态学表现非常不均，肿瘤细胞由不同比例的小淋巴细胞、单核细胞样细胞和浆细胞样细胞组成（图5）。在结构上，通常至少有部分结节状外观，肿瘤细胞围绕、侵入和定植残留的GC。其他病例表现出纯粹的弥漫性生长模式。可能存在明显的浆细胞分化，导致与淋巴浆细胞淋巴瘤的鉴别诊断。

图5.淋巴结边缘区淋巴瘤。NMZL的组织学外观是可变的：图A(H&E)显示NMZL具有弥漫性生长模式，主要是小淋巴细胞，细胞质很少，而图B(H&E)中的NMZL显示丰富的苍白细胞质和结节状外观，生发中心定植。

免疫表型研究显示泛B细胞标记物的表达。CD5和CD10特征性缺失，尽管CD5在10-20%的病例中被报道。CD43可能在20-75%的病例中共表达，据报道IRTA1和MNDA分别在54-75%和43-73%病例中表达。据报道，高达30%的病例有CD23表达，尽管最近的数据表明，这些病例可能更类似于BCL2-R阴性CD23+FCL，而不是NMZL。

关于NMZL的可用遗传数据相对较少，但迄今为止的文献表明，诊断为NMZL的病例，在生物学上存在异质性。3号和18号染色体的三体性是复发性的，但见于不到20%的病例。常见的突变包括MLL2(KMT2D)、PTPRD、NOTCH2和KLF2，这些突变见于20-30%的病例。据报道，大量基因会反复发生突变，但发生率在10%或更少，并且已知在大多数NMZL中，没有单个基因发生突变。按照目前的诊断标准定义，NMZL在生物学上是异质的，需要进行更多的研究，才能确定这组病例中的一个或多个同质实体。2017年WHO分类和2022年ICC分类，承认儿童NMZL（pNMZL）为临时疾病分类。然而，最近的数据表明，pNMZL在遗传上与PTFL相似，并且有专家建议，将以前称为pNMZL的病例指定为具有边缘区分化的PTFL，可能更好。

结论

FL和MZL生物学的最新进展，特别是通过广泛的基因组分析，使研究者对FL和MZL有了更深入的了解，并对独特的临床病理学定义的亚型，有了更好的认识。其他形式的FL，尤其是BCL2-R阴性的FL，在生物学、临床上与传统FL不同，应该加以区分。对特定FL和MZL，进行正确诊断需要了解临床背景，包括受累部位、年龄和临床表现以及全面的表型研究。在困难的情况下，使用辅助测试（如NGS和FISH测试），可能有助于准确诊断这些FL变异和各种MZL亚型。

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