筛状-桑葚亚型的甲状腺癌是一种罕见恶性肿瘤，因WNT/β-cetenin通路永久性激活而表现出特征性生长方式。最初认为该肿瘤与家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）有关，是与甲状腺乳头状癌、滤泡癌有部分特征重叠的特殊类型滤泡细胞来源肿瘤，且容易表现为多灶性病变。形态学类似的散发病例研究更是将其考虑为甲状腺乳头状癌的筛状-桑葚亚型，比如2017年版世界卫生组织甲状腺肿瘤分类中就是这样做的。

此后，随着研究的深入，有研究提出这一肿瘤可能是与WNT/β-catenin独特的内胚层（肠样）表型甲状腺癌；且有研究提出该肿瘤与滤泡细胞无关，因为并无明确的甲状腺滤泡细胞分化生物学标记，且与甲状腺癌之间的重叠很少。关于形态学上的桑葚状表现，有人提出可能是胸腺或后鳃囊相关分化，且其研究中发现桑葚状成分有CK5和CD5的共表达及CDX2阳性。不过，该研究中作者并未对桑葚状成分不表达p63、p40进行说明，这与甲状腺内后鳃体残余（实性细胞巢）、胸腺癌中免疫组化相反。此外，该肿瘤一般并不表达PAX8和Tg，且TTF1表达仅限于筛状成分，筛状区域还表达ER、PR。该肿瘤的分子特征也不同于滤泡细胞来源的甲状腺癌：后者为MAPK通路（如BRAF、RAS）的突变，而该肿瘤并无BRAF V600E突变，仅罕见有RAS或PIK3CA突变。 正是由于上述原因，因此2022年版WHO内分泌肿瘤分类著作中将该肿瘤的名称改为“筛状-桑葚状甲状腺癌”，且将其归为组织来源未定的甲状腺肿瘤。

当然，实际工作中总是会遇到千奇百怪的病例，即使世界卫生组织中的诊断方案，也并非放之四海而皆准。比如，西班牙病理医师Ana等于2023年1月在《Virchows Arch》杂志报告了一例相关特征支持为滤泡细胞内胚层前体细胞、而不是胸腺/后鳃体谱系来源的筛状桑葚亚型甲状腺癌。

病例展示

患者29岁女性，甲状腺功能正常，因甲状腺左叶肿物就诊。患者肥胖，体重指数41；无甲状腺疾病病史，无甲状腺癌家族史。甲状腺肿物超声检查表现为分叶状、实性为主的低回声结节。超声引导下细针穿刺，细胞呈单层片状，偶有乳头状碎片，个别肿瘤细胞有核内假包涵体；免疫组化TTF1和PAX8阳性，Tg和降钙素阴性，因此诊断为甲状腺乳头状癌。

图1.（A）甲状腺病变，超声表现为实性为主的低回声结节。（B、C）细针穿刺涂片，细胞丰富，为单层片状，偶见乳头状碎片。（D、E）高倍镜下，可见核内假包涵体及核沟，也可见滤泡结构。细胞块免疫组化检测，Tg阴性（F），TTF1强阳性（G），PAX8弱阳性（H）。

行甲状腺全切后，送检标本可见一处灰黄色、界清肿物，大小为14mm，伴部分灰白色纤维束。组织学上，肿瘤为分叶状，界清，纤维包膜内有小的浸润性结节。肿瘤主要为乳头状结构，其中有筛状区域；其他部分也有无胶质的滤泡状区域。乳头状区域一般衬覆高细胞，且有典型甲状腺乳头状癌的核特征，如核内假包涵体，即使在筛状区域也是如此。同时也可见极少数和/或不甚明确的桑葚状结构。免疫组化检测，瘤细胞不表达Tg、TPO、降钙素、NIS、CK20、p63、p40、CEA、SATB2；表达CK7、TTF1、PAX8、CD117、galectin-3、ER、PR，β-catenin为细胞核和细胞质强阳性表达。Ki-67增殖指数5%。P53蛋白表达模式为野生型。甲状腺球蛋白mRNA原位杂交检测结果为阴性。免疫组化CD10、CD5、CL5/6、CDX2可以清晰的显示出桑葚状结构。因此本例最终诊断为筛状-桑葚状甲状腺癌。

图2.（A）甲状腺右叶标本，可见一界清结节，内部伴部分灰白色纤维束。（B）肿瘤有纤维包膜，包膜内有小结节浸润；生长方式不一，可见混有筛状结构的乳头状区域（C、D），其他部分则有滤泡状结构。HE切片中，仅见个别形态不甚明确的桑葚状结构（C及E中箭头所示）。免疫组化肿瘤不表达Tg（F）和降钙素，但TTF1阳性。

图3.瘤细胞表达PAX8（A）、CK7、ER、PR（B），β-catenin为细胞核和细胞质强阳性表达（C）。CD10阳性（D中箭头）、CDX2（E）阳性很容易的识别出桑葚状结构。Galectin-3阳性（F）。CD117在桑葚状区域为阴性（G）；甲状腺球蛋白mRNA原位杂交，瘤细胞为阴性（H）。

分子检测表明，该肿瘤无RET/PET重排，无BRAF V600E、NRAS、KRAS重排。肿瘤和正常组织均未见CTNNB1、AXIN1、AXIN2突变。筛状-桑葚状甲状腺癌的DNA中，APC基因中查见两处功能缺失亚型；正常组织的DNA中未见这两处功能缺失；相关数据库中为查见这两个体细胞性致癌亚型，具体请参阅原文。

小结

根据本文原作者意见，由于筛状-桑葚状甲状腺癌并无终末分化（如滤泡分化）的标记，因此明确证实其细胞谱系似乎仅可通过功能研究而进行，如从该肿瘤中原代培养细胞、阻断WNT/β-catenin通路后进行研究。

本文作者认为，筛状-桑葚状甲状腺癌似乎可以认为其组织学来源是滤泡细胞（或其外胚层前驱细胞）：

1.该肿瘤与其他滤泡细胞来源的甲状腺肿瘤（尤其甲状腺乳头状癌）存在大量的结构、细胞、免疫组化特征重叠；

2.该肿瘤的多灶性与APC基因的种系突变有关，这更符合其甲状腺滤泡细胞或相关前驱细胞来源、而不是散在胸腺残余或鳃裂残余；

3.该肿瘤形态学及免疫组化符合滤泡谱系，可以通过永久性WNT/β-catenin通路相关基因转录改变来解释。 

最后需要说明的是，尽管筛状-桑葚状甲状腺癌的预后一般较好，但也有部分高级别病例表现为侵袭性行为的报道，一般伴TERT启动子突变。这也是为什么要确定该肿瘤组织来源的重要意义。只有确定其为滤泡细胞来源，才能确定是否可以进行再分化（redifferentiation）治疗，如仑伐替尼（lenvatinib）治疗，尤其手术、放射性碘和其他治疗方案无法控制时。

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参考文献

[1]Echegoyen-Silanes A, Pineda-Arribas JJ, Sánchez-Ares M, et al. Cribriform morular thyroid carcinoma: a case report with pathological, immunohistochemical, and molecular findings suggesting an origin from follicular cells (or their endodermal precursors). Virchows Arch. 2023;10.1007/s00428-023-03495-9.

doi:10.1007/s00428-023-03495-9