导读

滤泡性淋巴瘤（FL）是常见的惰性淋巴瘤之一。根据WHO淋巴瘤分类标准，FL可以进一步分为1级、2级、3A级和3B级。FL1-3A级通常被认为惰性淋巴瘤，而FL3B级则按侵袭性淋巴瘤处理。边缘区淋巴瘤（MZL）是起源于边缘区记忆淋巴细胞的惰性肿瘤，属于小B细胞淋巴瘤。边缘区淋巴瘤分为脾边缘区淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和淋巴结边缘区淋巴瘤。它们有各自不同的临床特征、形态学和病理学特征、免疫表型特征及分子

遗传学特征，对其综合分析有助于各型边缘区淋巴瘤的诊断，以及与其他小B细胞淋巴瘤的鉴别诊断。2022年10月15日，法国图卢兹大学附属医院病理科Camille Laurent医师为通讯作者，在病理学知名期刊《Virchows Archiv》（IF值为4.535分）发表题为“Follicular lymphoma and marginal zone lymphoma: how many diseases?”的综述性文章，详尽阐述了这两种淋巴瘤的临床病理表现及研究进展。现笔者将这篇综述全文编译如下，供相关医师参考。

摘要

滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL），均为惰性成熟B细胞肿瘤，具有不同的临床表现和不同的组织病理学特征。目前对于这些淋巴瘤的生物学和分子特征的最新研究，进一步扩大了病理医师对这些淋巴瘤异质性的理解，增加了对FL和MZL更广泛类别中特定疾病分类的认识。在这里，作者讨论了2022年成熟淋巴细胞肿瘤国际共识分类（2022版ICC）对于FL的定义，并回顾了2022版ICC与WHO第5版分类的差异。同时，作者回顾了FL的分级和特殊类型相关的问题，尤其是那些缺乏FL遗传标志的种类，其中最常见的为t(14;18)染色体改变。对于t(14;18)-阴性CD23+的FL，在2022年ICC分类中，将其临时归类于滤泡中心淋巴瘤。其他滤泡中心来源的淋巴瘤，如儿科滤泡性淋巴瘤、睾丸滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤和伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤，学者目前认为这些亚型是与传统FL不同的疾病实体。重要的是，伴IRF4的大B细胞淋巴瘤，在WHO2017版分类中，列入临时疾病分类，在2022版ICC中升级为确定疾病类型。此外，作者还讨论了MZL的诊断策略，包括脾MZL、结外MZL（MALT淋巴瘤）和原发性淋巴结MZL。在这篇综述中，作者强调了分子研究在区分边缘区淋巴瘤亚型方面的重要性，以及这些相关的分子标志物在与其他B细胞淋巴瘤的鉴别诊断中的价值。

简介

滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）是惰性成熟B细胞肿瘤，具有可变的临床病理学和遗传特征，目前的研究证据，发现它们包括多种特殊类型。自WHO2017版分类发布以来，最近的研究结果发现，基于临床表现及其组织学和分子特征，可以改进FL和MZL诊断及分型。随后，2022年国际共识分类（ICC，表1 ）认可了FL的分类形式，包括变体和不同的亚型，尤其是那些缺乏BCL2重排的亚型。在ICC2022版分类中，FL分级的辅助研究，以及对一些不同于传统FL的细胞学/形态学已被描述，并且还解决了与第5版WHO分类中的一些差异。最后，作者进一步强调分子研究在一些FL和MZL病例的鉴别诊断中，具有重要意义。

表 1 滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和相关疾病的国际共识分类

滤泡性淋巴瘤（FL）

FL是一种源自生发中心（GC）细胞的B细胞肿瘤，主要由裂解中心细胞（CC）和非裂解中心母细胞（CB）组成。常规FL主要累及淋巴结，其特征是携带t（14;18）的卵泡中心细胞克隆增殖，并表现出卵泡生长模式。其他常受累的部位，包括骨髓、脾脏和胃肠道。不同的FL形式，已根据年龄、解剖部位、特征性形态学特征，以及是否存在t（14;18）染色体改变进行分类。其中，FL的早期原位病变，是与常规FL密切相关的惰性病症。t（14;18）-阴性CD23+的新类别滤泡中心淋巴瘤（FCL），可以具有滤泡性和弥漫性生长模式，目前已被2022年ICC纳入临时分类。FL的其他变体，例如儿科型滤泡性淋巴瘤（PTFL）、睾丸滤泡性淋巴瘤（TFL）、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFL）和伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤（LBCL -IRF4）被认为是不同的实体，在2022ICC分类中与传统FL区分。

常规滤泡性淋巴瘤

形态特征

FL的典型特征，是正常淋巴结结构，被紧密堆积的肿瘤滤泡消失，极化丧失，体巨噬细胞缺失和套区减弱。肿瘤细胞的特征，是CC和CB的混合。第3版和第4版世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类中，是基于每个高倍视野（HPF）的CB数量，推荐的FL分级1级：

此外，研究者已经发现FL的几种细胞学变体，包括FL的边缘区B细胞分化（单核细胞样细胞）、花变体或FL的硬化变体（Castleman 样特征），但并未与常规FL分开。其他细胞学FL变体不太常见。

免疫表型

FL细胞表达泛B淋巴细胞抗原（CD19、CD20、CD22、CD79a、PAX-5），具有或不具有IgD的IgM。与正常的GC细胞相似，FL细胞表达CD10和BCL6，通常在肿瘤滤泡中，比在滤泡间区域更强。此外，一部分FL，尤其是3B级，CD10、BCL6可能呈阴性。在这种情况下，应添加其他GC标记，包括GCET1、HGAL（GCET2）、LMO2及MEF2B，以确定GC表型，并排除其他B细胞淋巴瘤。

FL常见的遗传标志为t(14;18) IGH::BCL2易位，导致FL细胞通常过度表达BCL2。与CD10染色类似，BCL2表达的频率在低级别（85-90%）FL中，高于高级（50-70%）FL。总体而言，10-15%的FL病例，尤其是 3B级，由于缺乏BCL2-R，BCL2表达阴性。BCL2的可变表达，可能是由于BCL2基因的突变，改变了一些用于诊断的单克隆抗体识别的表位。在这些“假阴性”病例中，应检测其他BCL2抗体，或BCL2-R的FISH 。

在FL中，IRF4/MUM1通常呈阴性。然而，它在某些情况下可以表达，尤其是3B级FL中。在这些IRF4/MUM1阳性FL3B级病例中，NOTCH1/2突变与较差的预后相关。此外，所有具有高级细胞学特征的 IRF4/MUM1阳性FL，尤其是3B级和uFL，都应评估IRF4改变，尤其是在年轻患者中，应排除LBCL-IRF4。

FL的滤泡模式，可以通过鉴定CD21、CD23及CD35呈阳性的FDC网络来评估，FDC网络通常在具有弥散区域中不存在。具有1-2级的FL，通常显示比3级更低的Ki-67增殖指数（PI）。但是，一些FL1-2级可以在滤泡内表现出高PI，滤泡内增殖率增加的意义尚未确定。使用Ki67染色评估PI可能很困难，因为它在卵泡内的分布不均匀，并且其表达在卵泡和卵泡间区域之间可能变化很大。总而言之，Ki67染色在诊断报告中指定区域，但仍具有不确定的临床意义，并且不需要评分。

基于基因组学的分类

具有BCL2重排的FL（BCL2-R）

t(14;18) (q32;q21)在极少数情况下，其变体t(2;18)(p12;q21) 或t(18;22)(q21;q11) ，可以导致抗凋亡蛋白BCL2的过度表达。与BCL2染色一样，BCL2-R在低级别FL中，比在高级FL中更常见。然而，在健康成人的外周血（称为“FL样细胞”）中也可以检测到极低水平的t(14;18)，这表明仅易位不足以导致FL的进展，完全转化需要其它遗传改变。事实上，t(14;18) 的发生，导致FL样细胞迭代地重新进入GC，并参与多个体细胞超突变（SHM）和类别转换重组（CSR）循环，这增加了基因组不稳定性积累的风险。表观遗传调节基因和染色质重塑基因的突变，在传统FL中最为常见。其中，KMT2D/MLL2、CREBBP等染色质重塑基因，以及EP300突变，代表了传统FL的早期驱动因素。表观遗传失调，包括EZH2的功能获得性突变，发生在 25%的FL病例中。在FL患者的ARID1A、MEF2B和KMT2C基因中，发现了其他不太常见的表观遗传修饰突变。由于AID活性增加，BCL2突变很常见。在BCL2突变的病例中，可以观察到TNFRSF14突变和缺失。此外，涉及细胞信号转导的其他突变（如STAT6、CARD11和FOXO1），在FL中较少见。TP53、CDKN2A和MYC的基因组改变及易位，通常与高级特征或转化风险相关。根据文献记载，MYC和TP53IHC，可用作检测这些基因之间遗传改变的筛选，但灵敏度和特异性因研究而异。此外，FL-BCL2R与MYC-R的预后价值，仍存在争议。根据现有的有限研究，新发FL-BCL2R/MYC-R，不应归类于伴有MYC、BCL2及BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤中。目前，在FL中，专家不建议常规检测否存在MYC-R或TP53突变。其他用于FL预后的辅助基因组，如M7-FLIPI，仍在研究中。

无BCL2重排的FL（BCL2-R阴性）

BCL2-R阴性FL，占FL病例的10-15%，在遗传和临床上都具有异质性。该类疾病包括一些常规FL，以及应单独诊断的替代形式的FL。目前，该类疾病至少分为三组：（1）具有BCL6-R的FL，这种疾病似乎与常规FLBCL2-R具有相似的遗传改变，但频率不同。尽管对FLBCL6-R的研究，仍然存在异质性，且难以与FL BCL2-R进行比较，但此类病例与更具侵袭性的疾病有关。它们较少表达CD10，MUM1/IRF4检测呈阳性。该组疾病可见NOTCH突变，与淋巴结MZL重叠；（2）BCL2-R阴性和BCL6-R阴性病例，通常缺乏CD10和CD23表达，也与淋巴结MZL具有重叠性。在这种情况下，NGS分析可能有助于鉴别诊断；（3）BCL2-R阴性，CD23+FCL（见下文）。

滤泡性淋巴瘤的早期病变

原位滤泡性肿瘤（ISFN）的特征，是局限于GC的携带t(14;18)的B细胞单克隆增殖。临床上，ISFN是一种偶然发现的疾病，ISFN进展为FL的风险较低。ISFN累及的淋巴结具有保留的结节结构、开放的窦和具有完整边界的GC区。BCL2和CD10在局限于GC的肿瘤B细胞（几乎是CC样细胞）中强烈表达，但是增殖指数非常低。

十二指肠型FL（DFL）是一种肿瘤性滤泡增生，肿瘤细胞具有t(14;18) ，作为FL的CC样细胞。DFL通常是偶然发现的，进展为全身性FL的风险较低。

FL的部分受累（PIFL），是指淋巴结结构因扩大的卵泡，以及破坏的套区，而部分破坏。肿瘤性滤泡与FL相似，具有非典型B细胞，几乎为t(14;18) 阳性的CC样细胞。

除了BCL2-R的存在，早期FL病变，与FL具有相似的遗传改变，但频率较低。然而，DFL的特征，是具有类似于粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）的慢性炎症基因特征。不同的早期病变，或发生在不同部位的病变，已被证明与克隆相关，这表明早期克隆细胞，可以再循环并到达淋巴组织的不同区域 。最近，Vogelsberg等人发现，早期FL病变和显性淋巴瘤之间，呈分支克隆进化而不是线性进化，这表明ISFN和FL ，或许从共同的祖细胞进化而来。

滤泡性淋巴瘤的特殊形式

BCL2-R阴性CD23+滤泡中心淋巴瘤（FCL）

2009年，Katzenberger等人描述了一种具有异常临床和病理特征的FL弥漫性变体。随后，发现这些病例经常携带STAT6突变。进一步的研究发现，在该类肿瘤中，CD23表达与STAT6突变的密切关联，这些特征与局部疾病相关。此外，有研究发现，至少30%的该种病例为纯滤泡性。由于其特殊的特征、临床、形态学和分子特征，2022年ICC分类建议，将这些病例划入临时分类。BCL2-R阴性CD23+FCL在第5届WHO分类中未被认可，尽管该类肿瘤与确定为“弥散变异”的亚型，有一些形态学及分子遗传学上的重叠。BCL2-R阴性 CD23+ FCL，在女性中更常见（M:F=2:1），并且常表现为腹股沟受累，但在宫颈、腋窝甚至腹膜后也可发生。患者通常临床分期较低。典型的组织学特征如图1所示。诊断标准包括不存在t(14;18)、CD23表达，以及至少一种GC标记。BCL2染色通常呈阴性或弱阳性。分子谱包括高频率的STAT6和CREBBP共突变，1q增益和1p36丢失，以及TNFRS14异常。TNFRS14异常具有可变频率（30-97%）。如前所述，CD23表达，是检测STAT6突变的有用替代标记 。有趣的是，没有STAT6突变的BCL2-R阴性CD23+ FCL，携带SOCS1突变，已知它位于STAT6的上游，从而有助于STAT6激活。

图1.BCL2-R阴性CD23+ 滤泡中心淋巴瘤，具有显着的弥漫性生长模式。腹股沟淋巴结结构，被弥漫性非典型淋巴浸润破坏（A，H&E）。肿瘤细胞为CD20阳性 (B)、CD10 阴性 (C)、BCL2阴性 (D) 和CD23阳性 (E)。CD21显示无FDC网状结构(F)。使用BCL2（G；×6000）和BCL6（H；×6000）分离探针的间期荧光原位杂交 (FISH)为阴性。

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