以往，涎腺肿瘤的诊断主要是根据常规HE镜下所见、偶加组织化学染色（如黏液卡红、PAS）。不过，现代检测技术已对涎腺肿瘤分类产生了显著影响。首先，免疫组化的引入及广泛应用让病理医师可以很容易的判定涎腺肿瘤内诸多的细胞分化方向，如肌上皮、导管细胞、鳞状细胞、腺泡细胞、神经内分泌细胞等，由此可以更精准的识别出不同成分并因此而精确鉴别不同肿瘤。其次，确定肿瘤特异性遗传学改变的检测使得我们对新病种的识别能力更强，且重新定义了肿瘤的相关谱系：前者如ETV6融合确诊为分泌性癌、MEF2C::SS18融合确诊为微分泌性腺癌，后者如从MYB融合确定化生性非典型（metatypical）腺样囊性癌、从RET融合或ALK融合而确定具有显著侵袭性的导管内癌。

对于涎腺肿瘤中的黏液表皮样癌来说，也基本符合上述背景，如形态学可疑的情况下检出MAML2融合可证实黏液表皮样癌的诊断，且由此认识到了该肿瘤的诸多亚型，具体有嗜酸性、纤毛状、硬化性、Warthin样等。当然，这些亚型不仅仅是分子特征符合黏液表皮样癌，从形态学、到免疫组化也不同程度的符合黏液表皮样癌的定义，即黏液细胞、中间型细胞、鳞状细胞构成的肿瘤，其中免疫组化p40、p63、CK5/6可证实其鳞状分化。

不过，病理总会遇到“出乎常理”的时候。美国德克萨斯大学西南医学中心病理专家Bishop等于2023年在《Histopathology》杂志发表文章，报道了一组10例无明确鳞状分化、但具有MAML2重排的黏液表皮样癌病例。作者认为这种情况下，免疫组化的应用非但对确诊没有帮助，反而会“添乱”；此时分子检测才是最重要的！为帮助大家更好的掌握遇到这类问题时候的注意事项，我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容及结果

作者自所在单位存档记录和会诊病例中，找出考虑为黏液表皮样癌、但出乎意料的免疫组化并无鳞状分化标记表达、经分子检测证实的病例进行分析总结。纳入研究共计10个病例，年龄9-84岁不等，中位数40岁；男女之比为2:8。肿瘤部位涉及腮腺4例、下颌下腺2例、及舌底、鼻咽部、支气管、器官各1例。6例为低级别，2例为中级别，1例为纯粹高级别，1例为低级别伴高级别转化。

组织学上，所有病例均无慢性鳞状细胞，这在黏液表皮样癌中一般表现为多边形、胞质丰富、均质嗜酸性。不过，有9个病例的其他方面形态学处于明确的黏液表皮样癌亚型谱系质中，只是也并不表达典型的鳞状上皮标记。

具体来说，4例为嗜酸性亚型，肿瘤细胞胞质丰富、颗粒状、嗜酸性，排列呈巢状及片状，细胞核圆形，有显著核仁；病变内有纤维束。肿瘤侵入周围脂肪组织，局灶有导管形成并伴管腔内黏液分泌。这4例中有2例可见肿瘤相关淋巴组织增生。

图1.4例为嗜酸细胞性黏液表皮样癌，（A）肿瘤侵入周围脂肪，有纤维束分割；（B）嗜酸性表现的瘤细胞呈实性、背靠背巢状，局灶有导管（C）及黏液成分（D）。

4例有显著透明细胞特征，从淡染、嗜酸性胞质至完全“水样透明”、胞质分界清晰不等。其中1例有高级别转化，表现为突然出现细胞核多形性增加、核分裂活性增高。2例的细胞呈梭形、轮辐状；1例既有透明细胞、又有梭形细胞。透明细胞和/或梭形细胞肿瘤内均有导管及黏液细胞。每一例都有显著浸润，这5例透明细胞和/或梭形细胞的病例中，有4例可见肿瘤相关淋巴组织增生。

图2.4例伴显著透明细胞特征的黏液表皮样癌。透明细胞的胞质自淡染、嗜酸性（A）至水样透明（B）不等；有1例既有低级别成分（C）、又有高级别成分（D），提示高级别转化。

图3. 2例细胞略呈梭形的黏液表皮样癌，其中1例细胞同时有透明特征（B）。

1例纯粹为高级别的黏液表皮样癌中，组织形态学表现异乎寻常：主要为微乳头状，伴实性巢状、条索样生长，偶见导管及黏液产生。瘤细胞胞质嗜酸性，细胞核多形，核仁明显，但并无显著大汗腺表现。核分裂数量多，有显著的粉刺状坏死，且有广泛淋巴细胞浸润。

图4.纯粹为高级别、无鳞状分化的黏液表皮样癌。该例中可见粉刺样坏死（A）、微乳头状生长并伴显著淋巴细胞浸润（B）、条索样生长并伴少许导管形成（C）。瘤细胞的细胞核有多形性（D）。本例分子检测结果为特殊的MAML2::CEP126融合。

根据前述纳入标准，所有肿瘤均不表达鳞状细胞标记p40、p63、CK5/6（该项目仅有9例进行了检测）。此外，所有做了相关检测的病例均不表达mammaglobin、S100、SMA、SOX10、AR、TTF1、GCDFP-15、DOG1、calponin、PAX8。高级别的1例也不表达CK20、CDX2、HER2、ER、PR。

图5.所有病例均不表达p40和p63，其中正常鳞状上皮（图A上方）和固有的肌上皮（图B下方）可作为内对照。

分子检测，5例为CRTC1::MAML2融合，2例为CRTC3::MAML2融合。典型的高级别黏液表皮样癌病例为特殊的MAML2::CEP126融合。还有2例为MAML2断裂探针FISH检测阳性，但组织不足以做RNA测序。

小结

按照形态学定义，黏液表皮样癌为三种类型细胞构成，分别为黏液细胞、中间型细胞、鳞状细胞（squamoid cell），也有的将后面两种细胞类型合二为一，统称为表皮样细胞。随着分子生物学研究的进展，实际工作中，总有机会遇到不同技术层面结果并不一致的情况。具体如涎腺肿瘤来说，腺泡分化已经并非腺泡细胞癌所特有，MAML2重排的黏液腺泡状黏液表皮样癌用于指代这种情况。

其实从实际工作出发，头颈部亚专科病理医师应注意：具体某种涎腺肿瘤的定义，是从分子角度来说的、还是免疫组化或经典组织形态学来说的，又或者是所有检测结果的综合。具体如本文病例来说，形态学上并无鳞状分化，但分子检测结果明确指向黏液表皮样癌。其实文献中早有无鳞状成分黏液表皮样癌的病例报道，现在明确的是免疫组化层面可能也并无鳞状分化证据。

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参考文献

[1]Bishop JA, Thompson LDR, Siegele B, et al. Mucoepidermoid carcinoma may be devoid of squamoid cells by immunohistochemistry: expanding the histologic and immunohistochemical spectrum of MAML2- rearranged salivary gland tumours. Histopathology. 2023;82(2):305-313.

doi:10.1111/his.14817