膀胱原发性小细胞神经内分泌癌伴高级别浸润性尿路上皮癌1例

华夏病理 2023-01-29 2600 评论

[导读] 作者：游乐园

患者男性，67岁，于2022年1月份出现无明显诱因的无痛性肉眼血尿，血尿为全程，尿色呈深红色，伴血凝块排出，不伴尿频、尿急、尿不尽等尿路刺激征，无畏寒发热等不适。入院查体：全腹部无压痛、反跳痛，双侧肾区无叩痛，膀胱区无隆起，稍有压痛。腹部+盆部增强CT：膀胱右上壁局部增厚，增强后呈渐进性强化，可见一菜花状肿块突向腔内，最大层面范围约5.3x2.1cm。临近膀胱右侧周围脂肪间隙稍模糊，双侧输尿管未见明显异常，提示膀胱右上壁及后壁改变，考虑膀胱癌。尿液脱落细胞学查见高级别尿路上皮癌细胞。临床遂行经尿道膀胱肿瘤等离子电切术，减瘤切除膀胱肿瘤至肌层下。

病理检查巨检：（膀胱右上壁）灰褐色碎组织一堆，总体积约3.5x3.3x1cm，全包。镜检：可见三种不同的肿瘤成分，大部分区域为高级别浸润性尿路上皮癌，肿瘤组织呈巢状、片状、梁索状生长，高级别细胞核，细胞质中等或丰富，可见核仁，核分裂象易见；另见部分区域为小细胞神经内分泌癌，小圆形肿瘤细胞片状、巢团状，胞质缺乏，体积小，核仁不明显，但核分裂象易见。免疫组化：尿路上皮癌GATA3、CK7、CK20、P63阳性，神经内分泌癌CD56、CgA、Syn阳性，Ki67热点区域60%。

病理诊断：膀胱原发性小细胞神经内分泌癌合并高级别浸润性尿路上皮癌。

患者术后进行表柔比星及EP方案（依托泊苷+顺铂）灌注化疗。随访至今10个月余，患者状态良好，无复发。

讨论膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其中90%以上的膀胱癌病理类型为尿路上皮癌，腺癌、鳞癌等其他病理类型约占5%，神经内分泌癌发病率不足膀胱癌的1%。神经内分泌肿瘤（NEN）根据组织学来源不同，分为神经源性和上皮源性，前者主要发生在肾上腺髓质和副神经节，如嗜铬细胞瘤、副神经节瘤，后者好发于胃肠道、胰腺、支气管、肺、膀胱、前列腺、宫颈，如神经内分泌肿瘤（NET）、神经内分泌癌（NEC），这些病变大多表达神经内分泌标志物、肽类/胺类激素标志物，其中NEC是一类能够将胺的前体摄取，通过脱羧作用，合成和分泌胺及多肽激素的恶性肿瘤，通过角蛋白的表达与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤区分。膀胱小细胞神经内分泌癌（Small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）是一种罕见且高侵袭性的神经内分泌肿瘤，1981年由Cramer首次报告，好发于老年男性患者，年龄范围在50-80岁之间，危险因素包括吸烟、膀胱炎、膀胱结石，最常见的累及部位是膀胱的右外侧壁^[1]。大多数患者主要表现为无痛性肉眼血尿，可能伴有排尿困难、尿痛、低钾血症或无明显临床症状。膀胱SCNEC在70%的病例中被诊断为晚期，57%的病例表现为淋巴结受累，28%至50%的病例累及肺、骨骼、肝脏或大脑。与肺小细胞癌相比，膀胱SCNEC很少与副肿瘤综合征相关联。膀胱SCNEC作为一种罕见肿瘤，组织发生机制尚不明确，有几种假设来解释其发展过程：①因为肽能神经元和神经内分泌细胞可分布在人体任何器官和组织，故推测SCNEC可由正常尿路上皮中存在的散发性神经内分泌细胞发生恶变；②假设SCNEC起源于膀胱粘膜下的全能干细胞，因为SCNEC和尿路上皮癌享有相似的等位基因缺失模式，猜测SCNEC的癌变机制是器官特异性而不是细胞类型特异性决定的，同时在SCNEC中偶尔会发现其他组织学类型的恶性肿瘤；③尿路上皮癌中神经内分泌细胞化生的发生^[2]。但由于这种疾病罕见，这些假设还需进一步研究。

膀胱原发性SCNEC的细胞学形态、免疫组织化学特征与肺部和其他组织中的SCNEC相似，肿瘤组织由形态一致的圆形或卵圆形小细胞组成，胞质少，染色质呈细颗粒状，核大小较一致，核仁不明显，核分裂较多，间质稀少。免疫组化表达CK、CD56 、CgA 、Syn，CK20 、CK7 、GATA3阴性，Ki67高增殖指数^[3]。CD117在27%的膀胱SCNEC患者有表达，在肺、宫颈和食道等多种器官的SCNEC中也均有表达，CD117的表达机制尚不清楚，猜测 CD117作为III型受体酪氨酸激酶家族的一员，激活多个信号通路，如JAK/STAT、RAS/MAP激酶通路、PI3激酶、PLCγ通路和SRC通路，因此，它在肿瘤细胞的增殖、存活、分化、凋亡和迁移中起着重要作用，可能增加SCNEC中干细胞的表型。胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）在胚胎神经内分泌细胞分化中作为转录因子起着重要作用，INSM1转录物存在于大脑、胰腺、肾上腺、胸腺、甲状腺、胃肠道、泌尿生殖道等内分泌器官中，被认为是神经内分泌肿瘤的新型免疫染色体，并被认为比第一代NET生物标志物更可靠，如CgA、Syn和CD56。一种新的泛神经元标记INSM1在泌尿生殖道SCNEC中具有较高的敏感性(93.9%)和特异性(97.4%)，优于传统的神经元标记^[4]。鉴别诊断：①：浸润性高级别尿路上皮癌：镜下肿瘤组织常缺乏明确的乳头结构，表现为巢状、片状、梁状、条索状或单个细胞浸润性生长，细胞质中等或丰富，高级别的细胞核，核大且呈多形性，多数时候二者容易区分，但当浸润性高级别尿路上皮癌呈巢团状小细胞样生长或鳞状分化时，二者需要借助免疫组化如GATA3、Syn等进行区分。②转移性小细胞癌：膀胱原发性SCNEC的免疫组织化学和细胞形态学特征与肺部和其他组织中的SCNEC相似，根据镜下表现无法区分，此时需要借助临床病史、影像学资料及其他实验室检查等进行综合评估。③淋巴瘤：肿瘤细胞弥漫分布，大小较一致，核分裂易见，免疫组化表达B细胞、T细胞或淋巴母细胞标记有助于鉴别诊断。

膀胱 SCNEC合并浸润性尿路上皮癌很少见，因此尚无标准治疗方法，目前治疗方式包括手术治疗、化疗及放疗。手术方式包括膀胱肿瘤经尿道切除术和根治性膀胱切除术，大多数患者在手术后接受顺铂+依托泊苷或异环磷酰胺+阿霉素、吉西他滨等辅助化疗方案可提高生存率，同时术前的辅助化疗也可使病理分期下降，从而促进手术。与单独接受根治性膀胱切除术的患者相比，术前化疗后接受根治性膀胱切除术的患者的5年生存率增加了42%^[5]。尽管神经内分泌膀胱癌通常被认为预后较差，但仍有部分患者接受根治性手术及辅助化疗后，存活数年，最近陆续有病例报道淋巴结阳性的转移性神经内分泌癌患者在接受了上述治疗方案后，生存期在23-30个月之间，表明了该方法在特定患者中的可行性，但不幸的是，部分患者出现了复发，复发后的总生存期仅为13个月。对于接受非根治性手术联合化疗的患者，总生存期为32.5个月，局部复发率为23.5%^[6]。回顾性分析显示经尿道膀胱肿瘤切除术联合化疗与膀胱切除术联合化疗之间的5年总生存率无差异，故是否应该切除膀胱还需要进一步的研究^[7]。膀胱SCNEC脑转移的发生率远低于小细胞肺癌，但远高于尿路上皮癌，基于此，不建议预防性头部照射。膀胱SCNEC患者尽管对最初的治疗有反应，但癌症经常复发，患者经常死于进展性疾病，且缺乏关于疾病进展或复发患者的二线化疗方案或手术的数据。膀胱SCNEC的总体存活率因患者年龄、肿瘤大小、神经侵犯、血管侵犯、远处器官转移、治疗方案及现阶段的医疗技术而有显著差异，在2005年以前，膀胱SCNEC的总体存活率中位数仅为11个月，且在较长时间内没有任何改善，到目前为止，关于膀胱SCNEC的生物学行为和预后的报道还不够详细，需要更多数据进行统计分析。

总之，膀胱SCNEC合并高级别浸润性尿路上皮癌是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，与传统的尿路上皮癌相比，临床分期高，伴有频繁的固有肌层浸润和转移，这种恶性肿瘤的诊断主要取决于组织病理学、免疫组织化学和细胞形态特征。尽管预后很差，5年生存率低至8%，仍建议采用积极的多种治疗方法来避免复发和远处转移的风险，并进行长期随访。

参考文献

[1]Ahsaini M,Riyach O,Tazi MF,et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the urinary tract successfully managed with neoadjuvant chemotherapy.Case Rep Urol,2013,2013:598325.

[2]Giacomo M P,Silvia U,Matteo C,et al.Primary MiNEN of the urinary bladder:an hitherto undescribed entity composed of large cell neuroendocrine carcinoma and adenocarcinoma with a distinct clinical behavior:Description of a case and review of the pertinent literature[J].Virchows Arch.2021,479(1):69-78.

[3]陈滔,廖悦华,黄辉.膀胱小细胞神经内分泌癌合并浸润性尿路上皮癌临床病理分析[J].中国现代医药杂志,2020,22（4）:22-25.

[4]Fortarezza F,Della Barbera M,Pezzuto F,et al. Diagnostic challenges in epithelioid pleural mesothelioma:Case series with support from electron microscopy[J].Diagnostics.2021,11(5):841.

[5]Koay EJ,Teh BS,Paulino AC,et al.Treatment trends and outcomes of small-cell carcinoma of the bladder[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83(1):64-70.

[6]Gi Hwan Kim,Yong Mee Cho,So-Woon Kim,et al.Synaptophysin, CD117, and GATA3 as a Diagnostic Immunohistochemical Panel for Small Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Urinary Tract[J].2022,14(10):2495.

[7]Chang MT,Penson A,Desai NB,et al.Small-cell carcinomas of the bladder and lung are characterized by a convergent but distinct pathogenesis[J].Clin Cancer Res.2018;24(8):1965–1973.

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