肺SMARCA4缺失的未分化肿瘤1例

华夏病理 2023-01-12 5530 评论

[导读] 作者：游乐园

患者男性，63岁，一年前体检发现右肺上叶结节，大小约为1.0x0.6cm,后定期随访。今年5月份外院胸部CT提示：右肺上叶后段见一结节，大小约4.3x4.7cm,形态不规则，分叶状改变，无咳嗽咳痰、胸闷气促，无午后低热夜间盗汗等不适，为求进一步治疗来我院就诊，门诊以“肺结节”收入院。入院后胸部CT：双侧胸廓对称，肺纹理清晰，双肺见多个囊状透光影，提示肺气肿；左肺上叶见单发实性结节，大小约4x5mm，结节清晰，定期随访。右肺上叶后段见单发实性结节，大小约44x49mm，边界欠清，分叶状，胸膜凹陷征象，增强扫描呈轻度不均匀强化，提示占位、恶性肿瘤可能。气管及主支气管通畅，纵隔居中，纵隔淋巴结肿大，肺门未见明显肿大淋巴结影，胸腔未见明显积液征象，双侧胸膜未见明显增厚。遂行右上肺叶切除手术。

病理检查巨检：右上肺叶切除标本一个，大小约18.5x10.5x3cm,切开距支气管断端1cm、紧邻胸膜下见一肿块，大小约5x3x3cm,切面灰白色、实性、质脆，与周围组织分界不清。于支气管旁扪及淋巴结2枚，直径约0.2-0.3cm。镜检：肿瘤细胞弥漫片状、巢团状、条索状，可见多灶的大片坏死，肿瘤组织主要由中等至大的上皮样细胞组成，部分区域见失黏附性的横纹肌样细胞，细胞质丰富，淡嗜伊红色或空泡状，核仁明显，核分裂象易见。支气管旁淋巴结未见癌转移，切缘阴性。免疫组化：SMARCA4、CK7、TTF-1 、NapsinA、P40、VIM、NUT、CgA、ALK阴性，CAM5.2、CD56、Syn弱阳，p53（90%，突变型），Ki67（80%+）。ALK、ROS1、EGFR检测均为发现突变，为野生型。

病理诊断：（右上肺叶）SMARCA4缺失的未分化肿瘤，病理分期：pT3N1M0。

患者术后未进行任何治疗，随访至今已近7个月，状态良好，未见疾病复发。

讨论肺SMARCA4缺失的未分化肿瘤（SMARCA4 deficient undifferentiated tumors，SMARCA4-udt）罕见，2015年首次报道了发生于胸部的SMARCA4缺失性肿瘤^[1]，当时认为是一种肉瘤性病变，遂用SMARCA4缺失性肉瘤进行命名，鉴于该肿瘤独特的病理特征，2021版WHO胸部肿瘤分类重新将其命名为SMARCA4-udt，以更好的反映其可能的上皮组织来源。胸腔SMARCA4-udt是一种高度侵袭性和罕见的恶性肿瘤，涉及肺部、纵隔和胸膜，好发于有吸烟史的中年男性，男女比例9:1，中位年龄48岁，非吸烟人群也可能成为受害者。临床表现包括呼吸窘迫、胸痛、血痰、吞咽困难、体重减轻等，影像学表现为边界不清的侵入性肿块，压迫周围正常组织，肿瘤中位大小为10cm，常见肺气肿、胸膜增厚、胸腔积液、上腔静脉受压。临床分期常为晚期，患者肿瘤负荷高，常见的转移部位包括骨骼、淋巴结、肾上腺、腹腔和大脑^[2]。

目前，SMARCA4-udt发病机制尚不明确。SWI/SNF复合物是一种多亚基的染色质重塑复合物，该复合物和转录因子相互作用，在DNA复制、修复、转录激活，调节细胞的生长、分裂和分化、器官发育中发挥着重要作用，通过这些过程，SMARCA4起到肿瘤抑制的作用。这些亚基包括SMARCA4 (BRG1)、SMARCA2 (BRM)、SMARCB1 (INI1)、SMARCC1、SMARCC2、SMARCD1、SMARCD2、SMARCD3等^[3]。SMARCA4是癌症中最常见的异常染色质重构ATP酶之一，其编码的转录激活蛋白，称为BRG1，具有溴化结构域和解旋酶/ ATP酶活性。溴化结构域是一个约110个氨基酸的蛋白质结构域，可识别乙酰化赖氨酸残基，解旋酶是结合并改造核酸或核酸蛋白复合物的酶，ATP酶是一种催化三磷酸腺苷中的磷酸键水解形成二磷酸腺苷的酶，利用磷酸键破裂释放的能量执行其他细胞反应，这些结构域在调控基因转录中起着关键作用^[4]。SMARCA4还可以结合BRCA1，调节致瘤蛋白CD44(一种跨膜糖蛋白，与众多肿瘤的生长和转移有关)的表达。SMARCA4突变包括两类：第一类突变包括截断突变、融合和纯合子缺失，第二类突变包括错义突变。SMARCA4失活突变可见于食管、胃肠、子宫、胸腔、鼻窦等部位^[5]。

显微镜下，肿瘤组织常呈实性片状、巢团状、条索状生长，浸润周围组织，坏死明显，核分裂象易见，部分卵圆形或多角形肿瘤细胞呈横纹肌样，核偏位，胞质丰富嗜酸性，失黏附，部分肿瘤细胞呈上皮样，染色质空泡状，核仁明显，多核肿瘤细胞可见，少数病例可见梭形细胞^[2]。免疫组化：BRG1、BRM表达缺失，INI1表达无丢失，常表达SOX2、SALL4、CD34,局灶表达CK、EMA，P53过表达，Ki67指数高，神经内分泌标记呈不同程度的表达，多为局灶性，余TTF-1、P40、NUT、Claudin-4、VIM等标记不表达。分子检测SMARCA4 (BRG1)基因缺失，可伴有TP53、KRAS、STK11、KEAP1共突变^[6]。

鉴别诊断：①SMARCA4缺失性非小细胞肺癌：以男性吸烟者多见，病理组织学形态多样，可表现为分化较好的鳞癌或腺癌、低分化（实性）腺癌、大细胞癌、多形性癌，但大多数病例表现为低分化癌。免疫组化：SMARCA4缺失，P40、TTF-1均阴性，CK、CK7、CAM5.2等上皮标记阳性。②上皮样肉瘤：具有间充质和上皮的双重分化，免疫组化INI-1失表达，CK、EMA、VIM阳性。③NUT癌：形态单一小至中等大小的圆形或卵圆形细胞，片状或巢团状分布，部分肿瘤细胞含较多透明胞质，形似煎蛋样，局部可出现鳞状细胞分化，与周围组织无移行。免疫组化NUT呈细胞核斑点状着色，大于50%的肿瘤细胞NUT核阳性可诊断为NUT癌。NUT癌还可表达多种免疫标记，包括神经内分泌标志物、鳞状细胞标志物、腺上皮标志物等。④胸腺癌：发生在前上纵隔的恶性肿瘤，较罕见，最常见的组织学类型为鳞状细胞癌，明显异型的上皮细胞呈巢状或条索状排列，纤维间隔广泛透明变，缺乏T淋巴细胞围绕。免疫组化表达CD5、CD117、CR 。⑤黑色素瘤：肿瘤组织生长方式呈假腺样、栅栏状、梁状等多种方式，细胞形态包括气球样、上皮样、短梭形、胖梭形、怪异形等多种形态，免疫组化特异性表达S100、HMB45、MelanA、SOX10^[2]。上述鉴别诊断2-5中均不存在BRG1及BRM的失表达，可作为有力的鉴别诊断证据。

SMARCA4-udt侵袭性高，临床进展快，多数患者临床分期常为晚期，肿瘤负荷高，且部分患者在最初的诊断时就伴发了转移，常见的转移部位包括骨骼、淋巴结、肾上腺、腹腔和大脑，预后很差，中位总生存期在4-7个月之间，2年存活率12.5%^[1]。目前该疾病尚无标准的治疗方法，常见的治疗方式仍以手术为主，对放射治疗不敏感，以基于蒽环类药物的化疗为主，与软组织肉瘤的化疗相同。对于晚期非小细胞肺癌，抗PD‐1/PD‐L1抗体和细胞毒性药物的联合治疗已被证明是有效的，无论PD‐L1在肿瘤细胞中的表达如何。此外，抗PD‐1/PD‐L1抗体和抗血管生成药物的协同作用也已被证实^[7]。在胸部SMARCA4缺陷的未分化肿瘤中，无论PD‐L1的表达程度如何，使用抗PD‐L1抗体均可获得治疗效果，但观察到的客观有效率总是低于20%，显示出了有限的疗效。陆续有报道称pembrolizumab单抗联合ipilimumab单抗治疗可出现部分应答，atezolizumab单抗、Bevacizumab单抗、卡铂联合紫杉醇可在短期内迅速稳定病情^[8]，这些案例报道说明了潜在的治疗方法，可能有助于改善预后，但仍需要积累更多病例来评估上述治疗是否有效。

参考文献：

[1]Francois L L,Sarah W,Gaelle P,et al.SMARCA4 inactivation defines a group of undifferentiated thoracic malignancies transcriptionally related to BAF-deficient sarcomas[J].Nat Genet,2015,47(10):1200-5.

[2]Yoshida A,Boland J M,Loarer F L,et al.WHO classification of tumours of the lung,pleura,thymus and heart[M].5^thed.Lyon:IARC Press,2021.

[3]Mittal P,Roberts CWM.The SWI/SNF complex in cancer-biology, biomarkers and therapy[J].Nat Rev Clin Oncol ,2020,17(7):435–48.

[4]Agaimy A, Daum O, Markl B,et al.SWI/SNF Complex-deficient Undifferentiated/Rhabdoid Carcinomas of the Gastrointestinal Tract: A Series of 13 Cases Highlighting Mutually Exclusive Loss of SMARCA4 and SMARCA2 and Frequent Co-inactivation of SMARCB1 and SMARCA2[J].Am J Surg Pathol,2016,40(4):544–53.

[5]Schoenfeld AJ,Bandlamudi C,Lavery JA,et al.The Genomic Landscape of SMARCA4 Alterations and Associations with Outcomes in Patients with Lung Cancer[J].Clin Cancer Res,2020,26(21):5701–8.

[6]Brian D S,Frederic K,Tiago M,et al.SMARCA4-Deficient Thoracic Sarcoma: A Case Report and Review of Literature[J].Int J Surg Pathol ,2020 ,8(1):102-108.

[7]Finn RS,Qin S,Ikeda M,et al.Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med,2020,382(20):1894–1905.

[8]Kei K,Jiro O,Satoshi T,et al.Conversion Surgery for Advanced Thoracic SMARCA4-Deficient Undifferentiated Tumor With Atezolizumab in Combination With Bevacizumab, Paclitaxel, and Carboplatin Treatment: A Case Report[J].JTO Clin Res Rep,2021,2(11):100235.

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