ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤

简介

ALK-阴性ALCL是世界卫生组织分类中的一个暂定实体，被定义为CD30+T细胞肿瘤，根据形态学不能与ALK+ALCL进行重复性区分，但缺乏ALK表达。

大多数病例表达T细胞相关标记物和细胞毒性颗粒相关蛋白。

ALK−ALCL累及淋巴结和很少发生结外部位（后者比ALK+病例更少累及）。

结外部位包括皮肤、软组织和骨骼。大多数患者表现为晚期和B症状。

ALK−ALCL通常是中位年龄为54-61岁的成年人。

与PTCL患者相比，系统性ALCL患者的生存率显著提高（5年总生存率分别为51%和32%）。

ALK−ALCL基因表达谱和PTCL也不同。年龄、β2-微球蛋白和BM（BM）浸润是主要的预后因素。

形态学

①淋巴结

肿瘤细胞很大，通常形成黏附片状，取代相关器官的结构（图24.20）。

在保留淋巴结结构的情况下，肿瘤细胞通常生长在窦内或T细胞区内，通常表现出类似癌的“黏附”模式。

肿瘤细胞表现出与ALK+ALCL相似的形态谱，尽管小细胞亚型未被识别。

图24.21显示了ALK−ALCL具有T区模式。与经典型ALK+ALCL相比，肿瘤细胞往往更大、更多形。

外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL），不显示片状或窦内模式，显示异常的中小淋巴细胞与大高度非典型细胞混合。

应强调CD30的表达；如果非B细胞谱系的大细胞淋巴瘤表现出强、均匀的CD30表达，特别是如果在高尔基和膜区表达最强，并且形态学特征与ALCL一致，则应将其分类为ALK−ALCL。

②骨髓

骨髓受累可能是结节性、间质性或弥漫性（图24.22），结节性或弥漫型最为常见。

ALK−ALCL中可见明显的骨髓受累和白血病血液受累，但较ALK+肿瘤少见。

免疫表型

①免疫组织化学

肿瘤细胞显示CD30强表达（图24.20和24.21），大多数病例表达T细胞标记和细胞毒标记物。

CD30染色在所有细胞中显示出相同的强度，这是区分ALK−ALCL的重要特征，其可以在至少一部分细胞中表达CD30，并且通常强度不一。

全T细胞抗原表达的异常缺失常见，但超过一半的病例至少表达一种全T细胞标记物。

大多数病例表达CD43。

肿瘤细胞通常是CD4+；CD8的表达很少。

许多病例表达细胞毒性相关标记物TIA1、颗粒酶B和/或穿孔素。

EMA表达在ALK+ALCL中常见，ALK−ALCL不太常见。

ALCL不表达PAX5。

类似于ALK+肿瘤，ALK− ALCL可能异常表达CD15（图24.23）。

②流式细胞术

FC发现ALK−ALCL与ALK+肿瘤相似（见上文）。肿瘤细胞表现出高度的前向散射和显著的表型异型性，包括缺乏一些或所有全T细胞标记物（图24.24和24.25）。

遗传学特征

ALK−ALCL比ALK+ACL表现出更多的基因组异常。ALK−ALCL显示复发性病变的频率高于ALK+ACL。

分别有42%和35%病例有17p13.3-p12和6q21缺失，>20%病例存在13号染色体、12q和10号染色体远端缺失，30%病例有1q获得。

39%的ALK−ALCL存在PRDM1失活。约25%的病例同时发生PRDM1和TP53失活。

6q21和/或17p的缺失与较差的预后相关。

在30%和8%的ALK−ALCL中分别存在DUSP22和TP63（3q28上的TP53同源物）染色体重排。

这些重排是互斥的，在ALK+ALCL中不存在。

ALK+ALCL的5年总生存率为85%，DUSP22重排ALCL为90%，TP63重排ALCL为17%，缺乏所有三种遗传标记的病例为42%。

ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤的鉴别诊断

鉴别诊断包括：CD30+DLBCL（间变性）（图24.26）、cHL、CD30+外周T细胞淋巴瘤非特指型、介于DLBCL和HL特征之间“灰区”淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴瘤、恶性黑色素瘤、转移癌、肉瘤。

图24.20 ALK−ALCL.（a和b）组织切片显示大的、高度多形性的肿瘤细胞，具有明显核仁。（c-e）免疫组织化学显示肿瘤细胞CD30（c）和EMA（d）阳性。ALK阴性（e）。

图24.21 ALK−ALCL（裸细胞型）。流式细胞术和免疫组化。（a-e）流式细胞术。瘤细胞（箭头）具有高的前向散射；CD2（a）、表面CD3（b）、CD5（d）和CD7（e）均为阴性。细胞质CD3阳性（c）。良性（小）反应性T细胞（用*标记的红点）显示T细胞抗原的正常表达。（f）组织学显示不典型的大细胞浸润（T区型）。（g-k）免疫组织化学。瘤细胞表现出以下表型：CD2−（g），CD3+（h），CD5−（i），CD7−（j）和CD30+（k）。

图24.22 ALK− ALCL伴BM受累（a和b），涂片显示大的恶性细胞，细胞核不规则，深嗜碱性细胞质，很少有空泡。（c）组织学显示骨髓被肿瘤细胞弥漫性替代，其为强CD30+（d）。

图24.23 伴CD15异常表达的ALK-ALCL。来自28岁男性患者的淋巴结。（a）组织学显示弥漫性高度多形性浸润，有许多类似Reed-Sternberg细胞的多核细胞。（b-f免疫组织化学。肿瘤细胞CD30（b）、CD15（c）、CD2、（d）和CD45阳性（e和f；中倍和高倍）。T细胞标记物和CD45阳性表达PAX5表达缺失以及TCR基因通过PCR的克隆重排有助于将CD15+ALCL与经典霍奇金淋巴瘤的淋巴细胞消减型区分开来。

图24.24 ALK-ALCL-FC分析（淋巴结）。肿瘤细胞（蓝点）显示出高前向散射和以下表型：CD2+（a）、CD3+（b）、CD5+（c，暗淡表达）、CD7−（d）和CD30+（e）。

图24.25 ALK−ALCL（腹腔积液）。（a）细胞学显示高度非典型的大细胞，具有细胞质空泡、高核质比和不规则的细胞核。（b-f）流式细胞术。肿瘤细胞（蓝点）具有CD2（b）明亮表达。、表面CD3（c）阴性、CD4（d）阳性和CD5（e）阴性以及CD7（f）高前向散射、良性T细胞（红点）显示T细胞标记物的正常表达。

图24.26具有间变特征和CD30表达的DLBCL。（a）组织学显示高度多形性的大细胞浸润有许多奇异的多核细胞。（b–e）免疫组织化学。肿瘤细胞CD20（b）、CD30（c）、MYC（d）、MUM1（e）和BCL6（f）呈阳性。

乳腺植入相关间变性大细胞淋巴瘤

这是ALK−ALCL的一种罕见变体−与乳房植入物相关。肿瘤细胞（类似于ALCL的其他亚型）渗透到乳房植入物周围的包膜中（图24.27）。CD30和全T细胞抗原阳性（ALK为阴性）。与其他相比，ALK−ALCL，单独切除后预后良好。

图24.27乳房植入物相关ALCL。（a-c）围绕乳房植入物的包膜切面，显示大细胞浸润（低倍、中倍和高倍）。（d-j）免疫组织化学。间变性淋巴瘤细胞表现出裸细胞表型（CD2、CD3、CD5和CD7−; d-g）。CD4（h）、CD30（i）和CD43（j）阳性。

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往期回顾：
间变性大细胞淋巴瘤的病理诊断和鉴别诊断（1）