乳腺病理诊断的陷阱（二）

华夏病理 2022-12-28 450 评论

[导读] 译者：陈旭

纺锤形细胞原位癌

具有梭形细胞形态的DCIS，是一种罕见的疾病，可能被误认为是UDH。这种形式的DCIS，完全或主要由排列成束状、螺旋状和实心片状的梭形细胞组成。梭形细胞的束状排列，可以模拟UDH的“流”模式（图16）。正确诊断的线索，包括缺乏细胞间隙和周围开窗的实体生长模式。细胞看起来均一，具有低度至中度核异型。至于其他形式的DCIS，细胞对HMWCK5/6和14呈阴性。大多数病例呈ER阳性，也显示出神经内分泌分化。

乳腺病理诊断的陷阱（二）

图16.(A,B)纺锤形细胞DCIS可能模仿UDH形态。(C)梭形细胞DCIS中没有CK5/6染色。(D)梭形细胞DCIS显示ER弥漫性强核表达。

低级别实性DCIS

由于目前不同的治疗方法，低级别实性DCIS与经典LCIS的区别，在临床上很重要。经典LCIS通常通过乳房X光检查进行管理，同时指南推荐内分泌治疗。相比之下，DCIS通常作为乳腺癌癌前病变进行管理，通过完全手术切除，随后进行放射治疗。两者的鉴别诊断可能很困难，尤其是在CNB上。两者均由具有单形核的小而均匀的细胞组成。提示导管分化的特征，包括细胞凝聚、明确的细胞边界和肿瘤细胞的局灶性柱状形状。腔周围细胞极化的微腺细胞的鉴定，有利于DCIS的诊断。支持小叶表型的特征，包括缺乏细胞内聚力，以及存在胞浆内空泡。当出现这种鉴别诊断时，E-钙粘蛋白IHC很有帮助。

有包膜的乳头状癌

尽管导管内乳头状瘤很少被误诊为恶性，但由于其轮廓分明、扩张性生长模式和突出的乳头状结构，有包膜的乳头状癌，乍一看可能呈现“良性”外观。低倍镜下的一个有用线索是，与导管内乳头状瘤的保存完整的特征相比，病变相当零散，且具有破坏的性质（图17 ）。仔细检查发现，有包膜的乳头状癌，通常缺乏外周MEC层，病变内的纤维血管核心，仅被上皮细胞覆盖，这些细胞学上具有有丝分裂活性，在细胞学上是非典型的。重要的是要，纤维血管核心，由一种细胞类型排列，通常具有多个细胞层，这与由两种细胞类型排列的导管内乳头状瘤的核心，形成对比。在一些病变中，与纤维血管核心直接接触的上皮细胞，呈现球形外观，可能模仿MEC，产生所谓的“双态模式”。IHC可用于在可疑情况下，阐明细胞的性质。在没有明确IC的情况下，包膜乳头状癌目前被分类，并分期为原位病变。

乳腺病理诊断的陷阱（二）

图17.(A)来自CNB(H&E)的包膜乳头状癌碎片。增殖显示ER(B)的弥漫性强核表达并且CK5/6(C)呈阴性，证实了该乳头状病变的克隆性质。

实性乳头状癌

实性乳头状癌，由均匀的上皮细胞增生组成，中间点缀着脆弱的纤维血管核。具有圆形轮廓和推动边界的肿瘤，被归类为具有或不具有外周MEC层的原位肿瘤。如果轮廓呈锯齿状、间质结缔组织增生或上皮细胞的细胞学为高核级别，则肿瘤被归类为浸润性肿瘤。这些肿瘤可能表现出神经内分泌分化，有时与粘液癌有关。边界清楚的肿瘤，其中上皮细胞显示低到中等核级别，并具有纺锤形效应，可能在H&E上呈现平淡的外观，并且病变可能被误认为是伴有丰富UDH的导管内乳头状瘤。识别上皮细胞的均匀性质、脆弱的纤维血管网络以及结节内部和通常周围无MEC，有助于正确诊断。在困难的情况下，IHC有助于证明MEC的缺失，以及上皮细胞增殖的克隆性质，即弥漫性ER阳性和HMWCK阴性。

纤维瘤样化生性癌(FLMBC)

纤维瘤样化生性癌(FLMBC) ，很容易被误诊为纤维瘤病或其他良性病变，尤其是CNB，并且是外观平淡的乳腺SCL最重要的鉴别诊断（图18）。它通常由梭形细胞组成，具有最小的核多形性、稀少的有丝分裂活性，并且没有原位成分。间质可能硬化或胶原化。在一些肿瘤中，可见外周炎性细胞浸润淋巴滤泡。FLMBC与良性硬化病变的关联，进一步增加了漏诊的可能性，尤其是在早期病变中。FLMBC与其他MBC相比，预后良好，但可能局部复发，偶有转移的报道。识别显然很重要，因为FLMBC目前根据低级别IBC，进行管理。大多数肿瘤表达CK和p63。由于CK阳性可能是局灶性的，并且没有一种抗体能染色所有MBC，建议使用一组针对上皮标记物的抗体。β-catenin核染色，是纤维瘤病的特征，在FLMBC中不常见。然而，偶尔可以看到局灶性弱核染色，并且不应阻止病理学家做出FLMBC的诊断。CD34为阴性。CNB可能无法做出明确诊断，在这种情况下，建议进行诊断性切除。

乳腺病理诊断的陷阱（二）

图18.(A)纤维瘤样化生性乳腺癌，在H&E上具有细胞学上温和的梭形细胞增殖的外观。(B)细胞角蛋白MNF116，揭示了病变的上皮性质，并支持FLMBC的诊断。

低级别血管肉瘤

血管肉瘤是一种罕见，但通常具有侵袭性的乳腺肿瘤，约占原发性乳腺肉瘤的25%。乳腺血管肉瘤可能是原发性的，也可能继发于放射治疗，并表现出不同的形态，从以血管形成为主的病变，到以实体生长模式为主的肿瘤。与继发性血管肉瘤相比，原发性血管肉瘤通常由吻合、结构良好、中小型血管通道组成，这些血管通道穿过脂肪组织（图19）。低级别血管肉瘤，由结构良好的血管通道组成，内衬内皮细胞，异型性极小，有可能被误诊为良性血管瘤。与血管瘤不同，血管肉瘤的血管增生，不呈分叶状，血管相互连通，并穿过正常的小叶和脂肪组织。

乳腺病理诊断的陷阱（二）

图19.(A)具有血管形成生长模式(H&E)的血管肉瘤。(B)病变的外围有更细微的外观，有细小的薄壁血管浸润脂肪(H&E)。

可能被错误诊断为原发性乳腺癌的恶性疾病

转移到乳房的肿瘤

据报道，从乳腺外原发性恶性肿瘤，转移到乳房，占乳腺恶性肿瘤的0.2%至1.1%，并且是高达三分之一病例的恶性肿瘤的第一个征兆。发病率似乎在增加，可能是由于更详细的放射学调查和组织学分析。乳腺转移最常见的来源，是黑色素瘤、肺癌、胃癌和结直肠腺癌、肾细胞癌、肉瘤和男性前列腺癌。恶性间皮瘤、神经内分泌肿瘤和子宫颈鳞状细胞癌也可能累及乳房。临床表现可能与原发性BC非常相似，可能是有症状的或通过筛查发现的。识别和准确诊断对于指导适当的管理至关重要，包括避免不必要的手术。

由于临床或放射学发现或患者既往病史，可能会提醒病理医师注意转移的可能性。多灶性、双侧病变的存在，虽然在原发性BC中并不少见，但应促使病理医师考虑转移。没有DCIS，可能是指示病变是转移的线索，但并非所有原发性BC，在诊断时都显示原位成分。乳房外转移的其他微观线索，包括不寻常的形态，例如黑色素瘤的黑色素色素、结直肠癌的经典“花环样”坏死或肾细胞癌的透明细胞质，或与组织学特征不一致的生物标志物特征，例如三阴性低级别癌。

与之前的组织学和IHC检查进行比较，包括乳腺标志物ER、GATA3、GCDFP-15、SOX10和其他由形态学和临床病史指导的抗体，对于明确诊断非常有用。虽然乳腺转移通常为三阴性，但ER表达并非乳腺特异性，在妇科恶性肿瘤中很常见。同样GATA3在其他肿瘤中表达，包括尿路上皮癌、皮肤鳞状细胞癌和恶性间皮瘤。尽管进行了彻底的检查，但一些高度恶性肿瘤（例如肺和卵巢），在形态学上可能无法与高度原发性BC区分，并且可能难以区分同步原发肿瘤和转移性疾病。

淋巴瘤

累及乳腺的淋巴瘤，占结外淋巴瘤的2%，占所有乳腺恶性肿瘤的0.5%。患者通常有症状，但乳腺淋巴瘤也可能通过乳腺X光筛查被诊断出来。弥漫性大B细胞淋巴瘤，是局部疾病患者中最常见的亚型，其次是粘膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤），这些通常表现为孤立性乳腺肿块。滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤，常见于有播散性疾病的患者，可能表现为多灶性乳腺病变。在临床和放射学上，乳腺淋巴瘤与原发性BC的表现非常相似，尽管最近的一项研究表明，由于病变较大、形状规则、淋巴结受累以及没有钙化，淋巴瘤可以在影像学上加以区分。

在组织学上，低级别乳腺淋巴瘤，可能与ILC相似，因为细胞群的均匀性、粘附性差和致密胶原蛋白的存在，特别是在滤泡性淋巴瘤中，可能会产生单细胞浸润模式（图20）。在考虑CNB诊断ILC时，需意识到这种潜在的陷阱，注意不存在非典型小叶增生/LCIS和意外的激素受体阴性，应该避免误诊和不必要的手术。高级别淋巴瘤可能被误认为三阴性IBC，无特殊类型（NST），3级。仔细评估细胞学和结构细节，没有DCIS，以及在IHC辅助下，进一步研究三阴性BC的低门槛准确识别。在评估多灶性或双侧乳腺病变时，始终要考虑淋巴瘤或转移性疾病的可能性。

乳腺病理诊断的陷阱（二）

图20.(A,B)实体小叶癌，低倍和高倍图像(H&E)。(C)细胞角蛋白AE1/AE3IHC证实了肿瘤细胞的上皮性质。(D,E)低级别淋巴瘤，低倍和高倍图像(H&E)。(F)CD20染色低级别淋巴瘤。

高级别血管肉瘤

与上文讨论的低级别血管肉瘤相反，高级血管肉瘤由实心梭形细胞和上皮样细胞组成，具有不同程度的血管形成。常见有丝分裂活动、坏死和血湖。具有主要上皮样形态的血管肉瘤，可能被误认为是IBC NST，在H&E上为3级。血管肉瘤表达内皮标志物，包括CD31和ERG。这些肿瘤显示不同程度的CD34、D2-40 和FLi1抗体阳性。考虑任何先前的临床病史和对临床表现的了解，这可能是特征性的，可以帮助诊断。虽然在乳腺中相对罕见，但大多数乳腺病理医师，在其职业生涯中会遇到许多此类肿瘤，因此应将血管肉瘤纳入高级别三阴性乳腺肿瘤的鉴别诊断中。

其他

一些罕见的BC，可能会模仿良性病变，或者可能不会被识别为原发性侵袭性疾病。分化良好的腺样囊性癌，可能被误分类为乳腺圆柱瘤，而外观温和的粘液表皮样癌，可能被误分类为伴有化生的导管内乳头状病变。由于浸润性乳头状簇的管状轮廓，一些浸润性乳头状癌，可能被误解为乳头状DCIS。一些高级IC ，可能具有边界清楚的推动边界和乳头状核，模仿包膜乳头状癌。我们在临床实践中遇到的另一个陷阱，是未能识别为检测转移癌而切除的淋巴结中的低级别淋巴瘤。

免疫组织化学陷阱

E-钙粘蛋白

ILC的准确诊断具有临床意义。ILC的活检诊断，可能需要进行乳腺磁共振成像(MRI) ，以估计疾病范围，排除多灶性和双侧肿瘤的可能性，并确定患者是否适合进行保乳手术。ILC对新辅助化疗的反应，往往比IBCNST差，这可能会影响治疗决策和未来的临床指南。

ILC和LCIS的诊断，通常基于形态学特征。由于E-钙粘蛋白介导的细胞粘附丧失，可见小叶病变的粘性异常外观特征发生。这导致E-钙粘蛋白没有膜表达，这可以使用IHC证明，并且经常用于辅助诊断形态学不明确的病例（图21A 、B）。大多数ILC和LCIS（包括华丽和多形性变体）缺乏E-钙粘蛋白的膜表达，而 IBC NST、DCIS和正常乳腺上皮，显示出强烈的环状膜染色。然而，E-cadherin表达，并不排除小叶病变的诊断。它可能存在于高达16%的ILC病例中，以及LCIS中。在一些高级IBCNST中，缺乏E-钙粘蛋白表达。

乳腺病理诊断的陷阱（二）

图21.(A,B)ILC显示E-钙粘蛋白表达缺失。(C,D)ILC显示异常的E-钙粘蛋白表达，具有碎片化的膜染色模式，相对于背景正常导管上皮减少。(E,F)具有阴性E-钙粘蛋白的经典LCIS。还要注意肌上皮细胞的颗粒染色。

病理医师意识到，可能存在难以解释的“异常”E-钙粘蛋白染色模式。 ILC和LCIS并非完全呈E-钙粘蛋白阴性，而是经常表现出微弱或减少和碎片化的膜表达（图 21C，D）。与邻近正常乳腺组织中强烈的弥漫性膜染色进行比较，有助于确认该模式是“异常的”，并支持小叶表型。一些具有典型经典ILC或LCIS形态的病例，E-钙粘蛋白显示弥漫性强膜染色，这可能是由于E-钙粘蛋白失活，但作为功能失调的蛋白质保留在细胞表面。如果可用，使用p120和β-catenin，可能会提供这些情况下小叶分化的证据。重新评估形态学，结合E-钙粘蛋白的发现，也很有帮助。

混合了E-钙粘蛋白阳性良性上皮细胞的LCIS，可能会导致解释困难。LCIS可能部分累及导管或腺泡，或破坏现有的良性上皮细胞，呈pagetoid模式。残留的良性天然上皮，显示E-cadherin的强烈表达，这可能导致无法识别LCIS，极易误诊为DCIS。MEC包裹LCIS涉及的腺泡和导管空间，但可能与LCIS细胞混合。MEC的颗粒染色及其细胞质染色（图 21E，F），可能被误认为是LCIS细胞的染色。

LCIS细胞与UDH混合，可能模仿DCIS或非典型导管增生。与H&E比较，有助于病理学家确定E-cadherin 阳性存在于增生性导管上皮中，通常见于增生的中央部分，呈流线状或合胞状。小的、圆形的、不粘附的LCIS细胞，这些细胞主要出现在导管的外围。在疑难病例中，CK5/6和ER也有助于诊断。

当形态学诊断很确定时，不推荐使用E-cadherinIHC。如果组织学特征是典型的，意外或异常的染色模式，不应阻止病理医师将病变分类为小叶性。

乳腺标记物

除了形态学评估外，包括“乳腺谱系”标记（下文讨论）和生物标记ER、PR、HER2的IHC组合，可与器官/部位特异性标记结合使用，例如CDX2（消化系统）、TTF1（肺)和PAX8（妇科），以确定肿瘤的起源。临床情况和肿瘤位置，将影响病理医师在尝试确定肿瘤是否为原发性乳腺转移时，对IHC标记物的选择。

GCDFP-15和mammaglobin

大囊性病液蛋白15(GCDFP-15)和乳房珠蛋白（mammaglobin）是细胞质染色。这些标志物在大多数ER+ 和HER2+BC中呈阳性，但表达可变且通常是局灶性的。mammaglobin是一种比GCDFP-15更敏感的染色剂。这些染色剂在TNBC中的作用不大，据报道，在TNBC中，GCDFP-15的灵敏度范围为12%至16%，而mammaglobin的灵敏度范围为16%至32%。皮肤附件癌也可以表达这些标志物，因此，病理医师在评估可能的皮肤复发时，应注意这一点。

GATA3

GATA3是一种核转录因子，参与乳腺腔上皮细胞的分化，并与BC中的ER信号通路相关。GATA3的敏感性与ER状态密切相关。它在超过90%的ER+BC中表达，并且通常表现出强烈的弥散染色。它是一种比GCDFP-15或mammaglobin更敏感的ER+BC标志物，而且GATA3的核染色模式也更容易解释。淋巴细胞也表达GATA3，在许多情况下代表有用的内部阳性对照。GATA3在TNBC中的敏感性较低，文献报道的表达率为66%、67%和82%。GATA3是一种有助于调查疑似转移性BC的标志物。原发性乳腺肿瘤和转移瘤之间的GATA3表达，高度一致。即使ER表达缺失，原发性乳腺肿瘤和转移瘤之间的GATA3表达的一致性，仍然很高。

虽然 GATA3是乳腺癌和尿路上皮癌的敏感标志物，它可以染色其他上皮肿瘤，包括皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌、皮肤附件肿瘤、绒毛膜癌、嫌色细胞肾细胞癌、唾液腺癌腺癌和胰腺导管腺癌。一些研究发现，它在多种癌症中以较低频率(<10%)表达，例如肺、胃肠道和妇科来源的腺癌。

SOX10

SOX10是一种转录因子，在神经嵴细胞、黑素细胞和雪旺细胞的发育中发挥作用，最初用于黑素细胞和神经肿瘤的IHC研究。SOX10也在乳腺和唾液腺MEC中表达。SOX10是一种有价值的IHC标记物，因为它在不表达GCDFP-15、mammaglobin或GATA3的BC中表达。与GATA3相比，SOX10表达在ER+BC中很少见，但它在31%至69%的TNBC中可见，特别是在GATA3阴性的那些病例中，据报道该亚组的表达率为30-74%。

GATA3和SOX10的组合，可能有助于阐明疑似TNBC转移瘤的原发性乳腺起源，并且它们是互补的，因为它们似乎优先染色不同的亚群；GATA3染色可见于非TNBC原发性肿瘤的转移性BC，且生物标志物表达缺失；而SOX10标记原发性TNBC的转移。与GATA3类似，据报道SOX10表达在原发性和转移性肿瘤之间，保持稳定。

SOX10还会染色原发性和转移性黑色素瘤，这是一个潜在的陷阱。S100也存在类似的缺点，S100是在某些BC中表达的另一种神经和黑素细胞分化标志物。为避免诊断错误，SOX10和S100应结合其他标志物，如 CK进行解读，在怀疑转移性TNBC时，可用于确认肿瘤的上皮性质。

除了非乳腺来源的肿瘤表达乳腺标志物外，还值得注意的是，BC可能表达由其他肿瘤表达的标志物，例如CDX2和PAX8。这提醒我们，结合H&E形态学以及临床和放射学背景，来评估IHC结果。

肌上皮细胞免疫组织化学

在H&E和IHC上，是鉴定MEC是良性和恶性腺体、乳头状和导管内增生性病变的诊断检查和分类的重要因素。病变周围无MEC，可能支持侵袭性恶性肿瘤的诊断，但必须结合具体情况，并谨慎解读。如前所述，尽管没有外周MEC层，但有包膜和实性乳头状癌，可归类为原位病变。如果分类需要证明MEC，建议至少使用两种MEC标记，通常是核染色和细胞质染色的组合。

p63是一种核染色剂，对MEC具有高敏感性和特异性，在血管或肌成纤维细胞中不表达。常用的细胞质 MEC标记，包括SMA钙调蛋白、平滑肌肌球蛋白重链(SMMHC)和CD10，它们显示出不同程度的敏感性和特异性。细胞质MEC标记物的主要缺点，是它们倾向于染色肌成纤维细胞和血管，这会妨碍解释。这在区分DCIS涉及的扭曲导管与IC病灶时，尤其成问题，其中肌成纤维细胞排列在侵袭性病灶的外围，模仿细胞质MECIHC上的MEC层（图22 ）。

乳腺病理诊断的陷阱（二）

图22.肌成纤维细胞与非特异性钙调蛋白染色（钙调蛋白IHC）的IC细胞巢对齐。这种非特异性染色，与正常导管上皮和DCIS周围的MEC的强细胞质染色，形成对比。

HMWCK抗体，也可用于MEC染色，但可能会显示染色强度的变化和假阴性结果。除了染色肌成纤维细胞外，CD10可能对上皮细胞，表现出非特异性反应。据报道，与高级别DCIS相比，它是识别LCIS和低级别DCIS中MEC的更具特异性的标记。

据报道，硬化性腺病、DCIS和大汗腺病变的p63核染色强度降低，这可能导致诊断困难。这可以解释为 MEC肥大，伴随细胞伸长和核间距离增加，使得核染色难以可视化。然而，在良性和非浸润性乳腺病变中，也有细胞质MEC标记物表达减少的报道，特别是在大汗腺病变中，可见缺失的MEC。大汗腺病变的评估，尤其应考虑所有细胞学和结构特征，并且不应仅根据是否存在MEC进行分类。

其他潜在的缺陷，包括p63在鳞状或基底分化细胞中的表达。这可能会给一些低级别TNBC的诊断带来挑战，例如低级别腺鳞癌，其中小腺体结构的上皮细胞，显示p63染色，可能被误认为是MEC（图23 ）。

乳腺病理诊断的陷阱（二）