【简介】

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种T细胞淋巴瘤，由具有不规则肾形细胞核（“标志性细胞”）的多形性大细胞组成，并且CD30阳性，在大多数病例中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白阳性。

在当前世界卫生组织分类中，ALCL分为ALK+和ALK-类型。ALCL累及淋巴结和结外部位，包括皮肤、软组织、肝脏、肺和骨骼，较少涉及中枢神经系统（CNS）和胃肠道。

ALCL发生在任何年龄，包括儿童。ALK+ALCL最常见于生命的前三十年，男性更常见，表现为具有全身症状的侵袭性III期和IV期疾病，常累及结外，对化疗反应良好。ALK-ALCL发生在老年患者（第6个十年发病率最高），男性较少见，晚期较少，但皮肤、胃肠道和肝脏频繁受累，骨髓（BM）受累频率较低。一种成人ALK-ALCL独立亚型发生在乳房植入的患者中。

预后

ALK+ALL的预后良好，但血液受累的病例除外，后者具有侵袭性。

ALK-ALCL发生在老年患者中，在男性和女性患者中的分布相似，并且与不良预后和较低的III期和IV期疾病发生率相关。

微阵列基因表达谱监督分析显示ALK+ALCL和ALK-ALCL具有不同的基因表达谱，进一步证实它们是不同的实体。

ALK+和ALK-标本之间差异表达最显著的基因，Lamant等人发现BCL6、PTPN12、CEBPB和SERPINA1基因在ALK+ALCL中过度表达。

因此，有人提议伴间变性特征的ALK-淋巴瘤可能代表CD30+PTCL的变体。

ALK+间变性大细胞淋巴瘤

简介

ALK+ALCL是一种T细胞淋巴瘤，由具有丰富细胞质和多形性，通常为马蹄形细胞核的大细胞组成，涉及ALK基因易位和ALK蛋白的表达。

ALK+ACL好发于儿童和年轻成年人（中位年龄34岁），男女比例为3:2。

ALK+ALCL经常累及淋巴结和结外部位，包括皮肤、骨骼、软组织、肺和肝脏。

10-30%病例累及骨髓。

小细胞型ALK+ALCL可能具有白血病表现，伴有血液受累。

无论ALK阳性，血液或骨髓中明显肿瘤的发现与预后非常差有关。

大多数患者为进展期III期和IV期，伴有外周和腹部淋巴结肿大、B症状（尤其是发热），通常与结外浸润和骨髓受累有关。

形态学

①淋巴结

ALK+ACL表现出广泛的形态谱，包括普通型、淋巴组织细胞型、小细胞型、巨细胞型、单形性和霍奇金样型。已描述了AKL+ACL的五种形态亚型：经典型（普通型），淋巴组织细胞型，单形性，小细胞型，霍奇金样，复合型。

大多数ALCL是经典型（普通型）（60%）（图24.1）。

典型病例显示具有特征性马蹄形或肾形细胞核（“标志性细胞”）的大肿瘤细胞，核仁明显，细胞核周嗜酸性区域，以及丰富的细胞质。

淋巴组织细胞型（图24.2）的特征是肿瘤细胞与大量组织细胞混合，瘤细胞通常比普通型小。

单形性（图24.3）含有大量单一形态细胞弥漫性浸润，细胞核主要为圆形，核仁明显，类似免疫母细胞性淋巴瘤。

小细胞型（图24.4）以小到中等大小淋巴细胞为主，具有散在的大标志性细胞。ALK的表达将该亚型归入ALCL范畴，尽管细胞大小较小且缺乏明显的间变性特征。

霍奇金样型很少出现（<5%），其特征是形态学特征类似于经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的结节硬化亚型。

部分（15%）ALK+ALCL显示由一种以上的组织形态学亚型组成。

淋巴结受累的模式可能是弥漫性、滤泡周围/T区（图24.5），或是局灶肿瘤细胞特征性窦内分布，类似于转移性肿瘤。

一些肿瘤细胞具有明显的核膜内陷，形成“甜甜圈”样细胞，而其他细胞类似Reed-Sternberg细胞（图24.6）。

巨细胞型ALCL具有不规则、通常奇异的细胞核的大细胞（图24.7）。

罕见的ALCL可能在黏液样间质中显示出明显的梭形细胞。

②结外部位

ALCL通常累及结外部位（图24.8），包括脑脊液（CSF）、肝脏、皮肤、脾、肺、睾丸和骨/骨髓、体腔和软组织。ALCL很少与白血病血液受累相关，这些病例可能表现为广泛的结外疾病。大多数累及血液的病例属于ALCL的小细胞类型。

③Bone marrow骨髓

骨髓ALCL表现为弥漫性、结节性、间质型或少见的窦内模式。ALK+肿瘤多见于间质型，ALK-肿瘤多见于结节型。肿瘤细胞CD30、CD43和一些全T细胞标记物呈强阳性。CD30和/或ALK的免疫组织化学染色尤其有助于识别骨髓受累的ALCL小细胞型。 

免疫表型

①免疫组织化学

ALCL中ALK的表达可能是细胞核、核仁和细胞质（图24.9）。

t（2；5）与细胞核/核仁和细胞质染色有关，除t(2;5)之外显示细胞质染色。

肿瘤细胞CD30细胞膜强阳性，核周高尔基区更强（图24.10）。

在小细胞型ALCL中，CD30的表达可能不太突出。

大多数病例CD45、CD43和上皮膜抗原（EMA）阳性。

全T抗原经常异常表达（只有约10%的ALCL对所有四种全T抗原都呈阳性）。

CD7最常缺失，CD2最不常缺失（图24.11和24.12）。

部分ALCL可能对所有四种全T抗原（“裸细胞型”）均为阴性。

大多数病例为CD4+（-70%），但CD8+、CD4+/8+或CD4-/8-病例也可见。

ALCL主要是TCRαβ+（-70%），其余病例不表达T细胞受体（TCR）。

部分ALCL表达CD56。

浆细胞标志物MUM1可阳性。

在ALK+和ALK-ALCL中，CD56+患者的预后比CD56-患者差^[35]。

部分病例显示CD45表达异常缺失（图24.13）。

ALCL中PAX5为阴性。

罕见的ALCL病例可能显示CD15的异常表达（图24.14）。

大多数ALK+ALCL表达细胞毒标志物（TIA1、粒酶B、穿孔素）以及EMA和clusterin。

EBER和BCL2均为阴性。

②流式细胞术

流式细胞术（FC）可能显示出具有高前向散射和增加侧向散射的细胞簇，这将肿瘤细胞置于CD45上的“单核细胞”或“粒细胞”区域，而不是侧向散射显示（与其他高级别淋巴瘤一样，FC由于肿瘤细胞的选择性丢失，往往低估了肿瘤细胞的数量）。

肿瘤细胞通常表现出异常表型，易于通过FC数据识别（图24.15和24.16；表24.1）。

大多数病例显示T细胞标记物异常表达，表面CD3、CD5或TCR缺失。

Juco等人报道的19例FC系列病例中，肿瘤细胞表达CD45、HLA-DR和CD30，表达CD2（71%），CD3（32%），CD4（63%），CD5（26%），CD7（32%），CD8（21%），CD25（88%）。

在Kesler等人报道的一系列病例中（29例），CD4表达最常见（80%），其次是CD2（72%）、CD3（40%）、CD5和CD7（各32%）；25例中有23例表达CD45，9例中有7例表达CD13。

FC有助于识别白血病血液受累、体腔（积液）或脑脊液的病例。

在血液或骨髓分析中，FC的敏感性接近NPM-ALK（PCR）的分子检测。

图24.17显示了ALCL白血病血液受累。

遗传学特征

ALK+和ALK− ALCL在基因组图谱方面有所不同。最常见的缺失影响TP53基因所在的17p13.3-p12（25%）、含有PRDM1和ATG5的6q21（17%）区域、13q32.3-q33.3和16q23.2（16%）。

超过20%的ALCL显示来自1号染色体长臂不同区域的获得，16%的病例显示8q24.22的获得。

ALK−ALCL中，52%显示PRDM1失活和/或17p缺失（52%），其余48%对这些变化为阴性，在ALK+ACL中，45%显示遗传学异常（除ALK外），其余55%没有额外的遗传变化。

①核仁磷酸蛋白间变性淋巴瘤激酶（NPM-ALK）

t（2；5）在5q35处破坏了核仁磷酸蛋白（NPM）基因，在2p23处破坏了ALK基因，产生了一个新的NPM-ALK融合基因。

ALK（CD246）属于胰岛素受体超家族，在神经发育和肿瘤发生中发挥作用。

NPM-ALK融合导致嵌合mRNA分子和称为p80的独特的80kDa NPM-ALK融合蛋白。

②其他NPM伙伴

一些细胞遗传学和分子研究表明，t（2；5）（p23；q35）以外的染色体异常可能导致ALCL中的ALK融合（表24.2）。

NPM替代伙伴包括与TPM3（非肌肉原肌球蛋白）、TFG（TRK融合基因）、与CLTC（网格蛋白重链基因）和MSN（膜突蛋白）。 

③MYC

MYC过度表达已被证明是ALK+ ALCL中的一个一致发现，MYC基因被认为是ALK信号转导的下游靶点。

④PRDM1

6q21的缺失是ALCL中最常见重现性的病变之一。

它包括PRDM1和ATG3基因。6q21缺失在ALK+ALCL中很少见（3%），在ALK-肿瘤中很常见（35%）。

PRDM1在39%的ALK−ALCL中通过缺失或体细胞突变失活和3%的ALK+ALCL。

6q21的缺失通常与17p（包含TP53基因）缺失同时发生。

⑤其他遗传学改变

儿童ALCL病例通常具有复杂的核型，通常涉及ALK-NPM易位。

ALK+ALCL可携带染色体失衡，包括4q13-q28、6q13q22、11q14-q23和13q缺失以及17p11和17号染色体获得，而ALK−ALCL表现出更复杂的染色体变化，包括1q41、5q、6p、7p、8q和17p获得以及6q21-q22和13q缺失。

ALCL分子分析还显示在9p24.1区域（JAK2、CD274、PDCD1LG2、UHRF和KMD4C）、20q11.2（ASIP、AHYC、ITCH和MIR644）、11p13（APIP、PDXH、CD44）和13q31.3（MIR17HG）获得。

间变性大细胞淋巴瘤的鉴别诊断

ALCL的鉴别诊断（图24.19）取决于肿瘤的位置，包括大细胞造血淋巴和非造血肿瘤，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、经典型HL、非特征型外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、“灰区”淋巴瘤（大B细胞性淋巴瘤，其特征介于cHL和DLBCL之间），以及一些非造血肿瘤（癌、黑色素瘤或肉瘤）。

ALK阳性表达排除了大多数肿瘤，但ALK+DLBCL除外。表达ALK的非血液淋巴肿瘤包括部分乳腺癌、肺癌、横纹肌肉瘤（腺泡型）、神经母细胞瘤和炎性肌纤维母细胞性肿瘤。

基于形态学的ALCL（ALK+和ALK-）鉴别诊断：

CHL、DLBCL（尤其是有间变特征）、血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBL）、原发渗出性淋巴瘤（尤其是实性器官亚型）、原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)非特指型、介于DLBCL和HL之间的灰区淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴瘤、非造血肿瘤（癌、肉瘤和黑色素瘤）、组织细胞肉瘤、非典型反应性增生（如EB病毒淋巴结炎）

基于CD30表达的ALCL（ALK+和ALK-）的鉴别诊断：

CHL、DLBCL（尤其是有间变特征）、PMBL、PTCL非特指型、介于DLBCL和HL之间的灰区淋巴瘤、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴瘤、EATL、成人T细胞淋巴瘤/白血病

基于ALK表达的ALCL（ALK+和ALK-）的鉴别诊断：

ALK+ DLBCL、罕见的非造血肿瘤（包括炎性肌纤维母细胞瘤、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤，以及偶见的Spitz肿瘤和Merkel细胞癌）

①反应性疾病

偶尔的反应性淋巴结增生病例（尤其是伴随病毒感染的非典型过程）可能在副皮质区含有大量（活化的）B细胞，即CD30+；用B细胞和T细胞标记物、EBV/EBER进行免疫染色，并仔细分析细胞形态学和组织学（结构）特征，有助于排除ALCL和经典型HL。

②经典型霍奇金淋巴瘤

组织学：在ALCL中，肿瘤细胞通常以黏附片状或窦内模式生长，而在cHL中，肿瘤细胞通常是散在的，很少显示窦内生长模式。

一些形式的cHL，包括结节性硬化cHL的合胞体变体，可能包含肿瘤细胞呈片状或窦内分布。

淋巴细胞消减型cHL显示出霍奇金和R-S样细胞占绝大多数，只有少数淋巴细胞和其他炎症细胞，并且通常存在使肿瘤呈现肉瘤样外观的纤维化。

免疫表型：cHL与ALCL不同之处在于CD45阴性，PAX5+，以及无全T细胞标记物（CD2、CD3、CD5和CD7）和细胞毒性蛋白的表达。

只有少数部分cHL表达T细胞，最常见的是CD2和CD4。

ALK−ALCL不表达包括PAX5在内的B细胞标记物，因此CD20、PAX5和/或CD79a的表达提示cHL。

EBV（EBER）表达最常见于混合细胞和淋巴细胞消减型cHL，排除ALCL。

BCL6阳性染色不能区分cHL和ALCL，因为BCL6可能在两种实体中均表达模糊。

CD15的表达，虽然是cHL的典型表达，但在ALCL中偶尔可见。

先前报道的霍奇金样ALCL最常代表与纵隔“灰区”淋巴瘤密切相关的侵袭性经典型HL。

Vassallo等人报告了10例ALK+ALCL，其结节硬化模式类似结节硬化型cHL。肿瘤细胞CD30（10/10）、ALK（10/10）、EMA（9/9）、CD43（6/9）和穿孔素（8/8）呈阳性，CD15（10/10）、CD20（10/10）、PAX5（6/6）和EBV（8/8）呈阴性。此外，在7例病例中，肿瘤细胞为T型，而其余3例为裸细胞型。

临床表现：临床上，大多数ALCL患者为晚期，伴有外周或腹部淋巴结肿大，通常与结外组织的受累有关，而大多数cHL患者表现为淋巴结肿大，最常见的是颈部、纵隔、锁骨上，和腋窝（cHL的淋巴细胞消减型通常与侵袭性临床过程和包括BM在内的广泛参与有关）。

③非特指型外周T细胞淋巴瘤

主要是ALK- ALCL和表达CD30的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的鉴别诊断（表24.3）。

没有定义很好的标准。

ALK-ALCL中始终可以识别标志性细胞，通常呈片状，但在某些病例，可能散在或稀疏。

ALK-ALCL和PTCL之间的鉴别更困难。在ALCL中，CD30染色更强、更均匀，具有典型的膜和高尔基区模式，而在PTCL中CD30+较弱且不均匀。

只有小部分PTCL显示CD30强表达（>80%阳性细胞）和均匀表达。

存在具有偏心、马蹄形或肾形细胞核的大细胞，细胞核附近有嗜酸性区域（标志性细胞）支持ALCL。

总的来说，世界卫生组织分类提倡保守的方法，只有当形态和表型都非常接近ALK+病例的形态和表型时，建议诊断ALK-ALCL, 唯一的区别是否存在ALK表达。

④原发性皮肤CD30+T细胞淋巴瘤

原发性皮肤CD30+淋巴瘤，包括原发性皮肤ALCL和淋巴瘤样丘疹病（LyP），表现出膜和高尔基区CD30的强表达。

免疫组化显示大多数皮肤ALCL是ALK阴性。

非常罕见病例可能表现出与ALK重排相关的细胞质ALK表达[除了t（2；5）]，但也有偶尔出现胞质和胞核ALK+病例（儿童更常见）。

无论是经典型还是变异型ALK易位，ALK基因FISH“断裂”探针可以识别ALK重排病例。

通常，与临床表现联系对于区分累及皮肤的全身性ALCL、LyP和皮肤ALCL至关重要。

与临床数据（病史、皮肤状况）相关是区分淋巴引流与皮肤ALCL或LyP和系统性ALCL的必要条件。继发性淋巴结累及皮肤CD30+肿瘤和系统性ALCL可能表现为包膜下和窦内浸润。

大约5～10%的LyP病例可能累及淋巴结。

大多数转化蕈样霉菌病（MF）病例中也可见CD30表达。

这些病例通常有MF病史。组织学上，转化的MF表现为大量表达T细胞标记物和CD30的非典型淋巴细胞，一些病例表现为亲表皮性（与MF相比，转化的病例很少表现为Pautrier微脓肿）。

⑤弥漫大B细胞淋巴瘤

部分DLBCL可显示间变性细胞形态和/或表达CD30。B细胞标记物（CD19、CD20和PAX5）的阳性表达和全T细胞抗原表达的缺乏有助于排除ALCL。ALK+DLBCL的特征在于免疫母细胞和/或浆母细胞形态，缺乏常见B细胞标记物（CD20、CD79a、PAX5）的表达，BOB1和OCT2通常阳性，常表达CD45、CD56、CD138、CD43、CD10、IgA和λ。大多数ALK颗粒胞质表达病例有涉及CLTC的t（2；17）（p23；q23）。

⑥肠病相关T细胞淋巴瘤

肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）是ALK- 但部分肿瘤细胞显示CD30表达。EATL阳性表达CD2、CD3和CD7，CD5阴性表达。

⑦非造血肿瘤

具有梭形细胞形态的ALCL需要与肉瘤或低分化梭形细胞癌相鉴别。

（文献来源：Atlas of Differential Diagnosis in Neoplastic Hematopathology，第24章）

——未完待续——