ICD-O 编码8936/3

定义：

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，瘤细胞显示卡哈尔间质细胞分化。

流行病学：

大多数GIST是散发的，散发的GIST可以在任何年龄发生，51-60岁发病率最高，男性略多见。小部分GIST发生在儿童和青少年，通常是琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷（和KIT/PDGFRA野生型），女性多见。

病因：

大多数GIST是散发的，少数与综合症有关，主要见于SDH缺陷型的GIST，包括非遗传性Carney三联症（GIST、肺软骨瘤、副神经节瘤）和常染色体显性Carney-Stratakis综合征（家族性GIST和副神经节瘤）。罕见与1型神经纤维瘤病（NF1）相关，这类病例通常是多灶性的，大多数位于小肠中。极为罕见的家族性GIST是由KIT的胚系突变或PDGFRA造成的（更罕见的）。

好发部位：

可以发生在胃肠道的任何地方：胃（54%）、小肠（30%）、结肠和直肠（5％）、食管（1％）。大约有10％的病例主要是转移性的，无法确定原发部位。胃肠外GIST主要发生在肠系膜，网膜和腹膜后。可位于黏膜下、固有肌层内、浆膜下或为腹腔内。可位于黏膜下、固有肌层内、浆膜下或为腹腔内。

大体：

周界相对清楚，外观呈结节状或多结节状。切面呈灰白或灰红色，质嫩、细腻，可见出血、囊性变或坏死等继发性改变。SDH缺陷型的GIST通常表现为多结节生长模式。

组织学特点：

表现出广泛的形态谱，可以分为三型

1.梭形细胞型：占50%～70%，主要由形态相对一致的梭形细胞组成，核多形性罕见。部分核端可见空泡。多呈束状或交织状排列，有时可见器官样、假菊形团样或栅栏状等多种排列方式。肉瘤样特征并具有明显的核非典型性和高核分裂活性极少见。形态模式与发生部位有一定关系，小肠和结肠的GIST通常呈梭形细胞，具有低度恶性潜能的肿瘤通常含有细胞外胶原小球或者出现类似神经鞘瘤的核栅栏状结构，血管周围透明化和血管退行性改变。直肠GIST最常表现为梭形细胞形态。

图AB：梭形细胞型GIST

2.上皮样型: 占20-25％，胞质可呈嗜伊红色、淡染、透亮状或泡沫样。瘤细胞多呈弥漫片状、巢状或结节状排列。可显示硬化、失粘附、富于细胞、假乳头状或具有明显非典型性和核分裂活性的肉瘤形态。

图CD：上皮样型GIST

3.梭形细胞-上皮样混合型：占10%。由梭形细胞和上皮样细胞混合组成，两种成分之间界限相对清楚或有移行。

图E：梭形细胞-上皮样混合型GIST

4.去分化型：少见。主要见于原发性GIST或伊马替尼靶向治疗后。表现为GIST中出现非GIST的高级别去分化成分，可为横纹肌肉瘤、血管肉瘤、多形性未分化肉瘤或其他少见的肉瘤类型。

5.SDH缺陷型：肿瘤发生于胃，镜下常呈多结节性或呈丛状生长方式，瘤细胞呈上皮样，也可为混合型，易见淋巴管内瘤栓和发生淋巴结内转移。瘤细胞表达CD117和DOG1，但SDHB表达缺失。

图HI：SDH缺陷型GIST

GIST间质可以表现为胶原化或玻璃样变、黏液样变、出血和囊性变、较多的炎症细胞浸润、钙化或骨化、坏死。

GIST靶向治疗后表现为细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴有广泛胶原化，可伴有多少不等的炎性细胞浸润和组织细胞反应。

图FG：GIST靶向治疗后改变

注：靶向治疗后的病理形态及其表型可以发生改变。例如：典型的GIST中出现高级别去分化成分。靶向治疗后在分子遗传学上一般无明显变化。少数可发生继发性突变，通常发生于接受伊马替尼治疗6个月以上，且获得初始应答或肿瘤稳定后再次发生进展的GIST。KIT继发性突变较为多见，突变多位于ATP结合区（13.14外显子）或活化环（17.18外显子）。去分化区域和经典GIST主要的分子改变相同，去分化成分KIT基因丢失单个信号或低水平扩增。

免疫组化：

大多数强且弥漫表达CD117/KIT、D0G1、CD34。少数（<5%）CD117/KIT阴性或者仅局灶表达，特别是具有PDGFRA突变的GIST。D0G1是敏感和特异的标记物，可在诊断上对高达50%的CD117/KIT阴性GIST进行补充。大多数GIST表达CD34，在上皮样型阳性率不高。琥珀酸脱氢酶SDHB用于识别SDH缺陷型GIST，无论哪个SDH基因发生突变。SDHA缺失是SDHA突变肿瘤特有的。部分GIST表达H-caldesmon，少数表达SMA，但Desmin、S100的表达较罕见。神经纤维蛋白表达缺失可能有助于鉴定NF1相关的GISTs。

分子改变：

大约75％的GIST具有KIT的激活突变，最常见于11号外显子（占66％）或9号外显子（6％），外显子13和17的突变很少见（约1％）。KIT外显子11突变包括缺失del（45％），替代>（30％）和缺失/插入indel突变（15％）。C-kit基因缺失突变的生物学行为较点突变等非缺失突变更差，表现为自然预后差、甲磺酸伊马替尼治疗有效时间相对较短。外显子9突变80％出现在小肠中。外显子13和17突变最常见的分别是p.K642E和p.N822K。

大约10％的GIST携带PDGFRA激活突变（最常见于胃），通常在第18外显子（总体占8％），外显子12和14的突变是罕见的。最常见的PDGFRA突变是第18外显子p.D842V（55％），患者对尼玛替尼和舒尼替尼治疗不敏感，对瑞格拉非尼治疗反应好。PDGFRA突变的患者相比KIT突变具有较低风险，将近85％的晚期GIST携带KIT突变，只有2％携带PDGFRA突变。

大多KIT和PDGFRA野生型的GIST存在SDH亚基基因改变， 60％具有失活突变（几乎总是种系突变），40%含有SDHC启动子甲基化。几乎所有的儿科GIST都是SDH缺陷型。SDHA是最常见的突变亚基基因，接着是SDHB、SDHC、和SDHD缺陷突变。Carney三联症患者通常显示SDHC突变。少数病例涉及其他分子改变，包括BRAF、NF1、K/NRAS和PIK3CA等基因突变，以及NTRK3、FGFR1等基因重排等。

预后

GIST预后参数包括核分裂活性、肿瘤大小和解剖部位(见表)。核分裂计数的面积为5mm²，在大多数显微镜中，这相当于40倍物镜和标准目镜直径的20-25个视野。该预后评估最适用于KIT/PDGFRA突变型GIST。

SDH缺陷型GIST预后难以预测。核分裂计数低的肿瘤可以转移，而核分裂计数高的肿瘤可以长时间保持惰性。与KIT/PDGFRA突变型GIST患者相比，许多伴有肝转移的SDH缺陷型胃肠道间质瘤患者在没有特定治疗的情况下可以存活数年或数十年，后者在转移时进展迅速。

肿瘤破裂也是GIST的一个不利因素。如果出现肿瘤破裂直接归到高危险度组。

预后与发生部位有关。例如对于直径>2≤5、核分裂>5≤10，如果肿瘤不发生在胃就归于高危险度组。

突变状态也可以作为预测因子。总的来说，KIT突变型肿瘤比PDGFRA突变型或三阴性(KIT、PDGFRA、BRAF野生型)肿瘤更具浸润性。PDGFRA第12外显子、BRAF突变患者似乎有较好的预后。KIT外显子9和11以及PDGFRA外显子18(非D842V)突变似乎有较差的预后。

胃GIST的局部复发率比小肠GIST高，但是后者的腹部扩散和转移率更高。

注：GIST的危险度评估适用于原发完全切除的GIST。穿刺、复发或转移的GIST不做危险度评估！

鉴别诊断：

①恶性黑色素瘤：瘤细胞可完全由梭形细胞组成，肿瘤内可无明显的色素沉着，免疫组化标记显示瘤细胞也可表达CD117，易误诊为GIST，但瘤细胞还表达S-100 、SOX10、 HMB45。

②胃肠道型神经鞘瘤：免疫组化显示瘤细胞弥漫强阳性表达S-100、SOX10和GFAP等标记，部分病例可表达CD34，但不表达CD117和DOG1。

③胃肠道平滑肌肿瘤：免疫组化显示瘤细胞表达SMA,H-caldesmon，Desmin，但不表达CD117、DOG1、CD34。

④胃肠道炎性纤维性息肉：由交织状排列的梭形间质细胞组成，梭形细胞常围绕血管形成漩涡状或洋葱皮样结构，间质内常可见较多的嗜酸性粒细胞浸润，梭形细胞可部分表达CD34，但不表达CD117、DOG1。