导读

女性生殖道中，中肾管病变并不常见，起源于上生殖道的病变，比发生于下生殖道的病变（中肾管增生和癌）少得多。最常见的上生殖道病变，包括网状囊肿/囊腺瘤和Wolffian起源的女性附件肿瘤 （FATWO）。STK11附件肿瘤，通常与Peutz-Jeghers综合征相关，通常具有涎腺源性肿瘤形态特点，但来源不明。“中肾管样”腺癌，是一种与中肾管癌具有相似性的恶性肿瘤，组织学特点类似FATWO和STK11附件肿瘤。2022年8月，美国芝加哥大学医学院的J A Bennett教授和麻省总医院病理科E Oliva医师，在病理学知名期刊《Histopathology》上发表了题为“The complex and often confusing history, histology and histogenesis of mesonephric, STK11 adnexal tumour and mesonephric-like neoplasms of the upper female genital tract (including broad ligament)”的综述性文章，详尽总结了这几种肿瘤的临床病理特点。下面笔者将这篇综述全文编译如下，供相关医师参考。

摘要

女性生殖道中，中肾管病变并不常见，起源于上生殖道的病变，比发生于下生殖道的病变（中肾管增生和癌）少得多。最常见的上生殖道病变，包括网状囊肿/囊腺瘤和Wolffian起源的女性附件肿瘤 （FATWO）。FATWO的形态学、免疫组织化学和分子遗传学具有独特特点。STK11附件肿瘤，通常与Peutz-Jeghers综合征相关，通常具有涎腺源性肿瘤形态特点，但来源不明。“中肾管样”腺癌，是一种与中肾管癌具有相似性的恶性肿瘤，但目前，基于其与其他苗勒管肿瘤和分子遗传学特点，而被认为是苗勒管衍生的肿瘤，并且组织学特点类似FATWO和STK11附件肿瘤。在这篇综述中，作者阐述了女性上生殖道中肾增生的历史概述，并讨论了中肾病变、STK11附件肿瘤、中肾样腺癌和类似病变。

简介

关于中肾管肿瘤的认知，是一个不断发展的过程。1939年，Schiller W博士在期刊《Am.J. Cancer》发表了一篇具有历史意义的文章，题为“ Mesonephroma ovari”，描述了八种起源于中肾管的肿瘤。然而，这项研究很快受到质疑。1959年，Teilum博士经研究发现，Schiller博士报告的肿瘤中，5种为卵黄囊肿瘤。在1939年Schiller博士的研究中，阐明了发生在老年患者的剩余肿瘤的性质。在这些肿瘤中，通常具有明显透明细胞质的细胞为特征。Barlow博士和Scully博士在1967年，最终证明了它们的Müllerian管性质，它们现在被称为“透明细胞癌”。

在1939年至1967年期间，尽管存在良性中肾管成分，特别是在阔韧带、宫颈和阴道中的良性中肾管成分的存在已得到充分证实，但对中肾管来源的肿瘤，关注有限。鉴于阔韧带中可见中肾残余(MR) ，一些妇科病理学家认为，该区域的一部分肿瘤可能属于中肾管类型。Scully博士于20世纪60年代，花费10年，收集了一系列中肾（Wolffian）衍生的阔韧带肿瘤，并于1973年报告了这些肿瘤。在该项研究中，Kariminejad博士和Scully博士描述了九种不同的肿瘤。此类肿瘤起源于阔韧带或输卵管，在组织学上与苗勒管、性索间质或间皮起源不相容，形态学上类似于MR，并将它们命名为“Wolffian管起源的女性附件肿瘤”(FATWO)。在这篇开创性文章发表后，对这种罕见肿瘤的更多形态学、免疫组织化学和分子研究，有助于支持这些肿瘤的中肾起源。

在20世纪70年代，Scully博士根据他在阔韧带肿瘤方面的经验，观察到具有相同形态的卵巢肿瘤，并开始做出卵巢Wolffian肿瘤的诊断，并于1983年报道了11例肿瘤。在随后的几年中，一些妇科病理专家认为，某些输卵管子宫内膜样癌与FATWO具有相似性，应称为“中肾样”腺癌，该肿瘤主要发生于子宫内膜和卵巢，尽管与真正的中肾肿瘤有一些相似之处，但更倾向于Müllerian管源性，最近的STK11附件肿瘤，目前没有明显的起源。

本综述的目的，是全面讨论上妇科管道中肾病变，包括MR、囊肿/囊腺瘤和FATWO，然后讨论STK11附件肿瘤和中肾样腺癌。

中肾残余物

在胚胎发育7周时，生殖道处于初级阶段，由中肾管（Wolffian）和苗勒管（paramesonephric）管组成。在没有睾酮和苗勒管抑制物质的情况下，中肾管退化，苗勒管发育，形成阴道、子宫和输卵管；然而，中肾管可能作为MR，在这些器官的外部持续存在。MR分为上下两区，各具特色。高位MR包括卵巢门中的卵巢网和阔韧带/输卵管系膜内的残余小管，而低位区域残余物，包括子宫颈（最广泛）、体部和阴道的外侧壁（3点钟和9点钟方向）中的残余物。除了卵巢网，高位和低位的MR在形态上相似，由内衬平淡立方细胞的小管组成，通常含有管腔内嗜酸性分泌物（图 1A、B）。然而，中肾小管通常较小，被上部区域的同心平滑肌层包围。极少数情况下，该位置的残余物可能会呈现附睾样外观，其特征是较大的小管内衬假复层柱状上皮和静纤毛（图 1D）。卵巢网由不规则的吻合小管组成，内衬平淡的立方细胞并被卵巢间质包围，整体外观与睾丸网类似，但发育程度较低（图 1C）。

图1.子宫颈(A)、输卵管系膜(B)和卵巢门（即卵巢网）(C)中的中肾残余。具有附睾样分化的上中肾残余物(D)。

有更多的研究关注低位MR的免疫组织化学特征，而不是高位MR，并且后者的研究集中在卵巢网（表 1）。MR通常对AE1/AE3、CAM5.2、Vimentin和CK7呈阳性，尽管后者通常在低位MR中呈弥漫性，在卵巢网中局灶状表达，并且在阔韧带/输卵管系膜残余物中，没有得到很好的研究。EMA在阔韧带/输卵管系膜和下 MR中，呈阳性表达，但在卵巢网中很少表达。大多数MR为CD10阳性；下方MR显示顶端/管腔（+/-细胞质）表达，而上方MR的染色仅限于细胞质。较低的MR inhibin表达阴性，而卵巢网中的表达水平较高。一项研究显示，大多数MR和卵巢网calretinin表达阳性，而阔韧带/输卵管系膜calretinin表达阴性。尽管未进行广泛研究，低位MR和卵巢网雄激素受体(AR)表达阳性，但雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)表达阴性。GATA3在低位MR中，呈中度至强阳性表达，有时呈“弥漫性”表达，位于阔韧带和卵巢网的MR，GATA3呈现局灶阳性，一些研究中呈现阴性表达。低位MR是PAX8表达阳性，p16表达局灶弱阳性，野生型p53和TTF-1表达阴性。相比之下，睾丸网通常表达CK7、PAX8、WT1、calretinin和AR，一小部分表达ER。

表 1.高位、低位中肾残余物的免疫组织化学差异

良性中肾管高位病变

网状囊肿/囊腺瘤是最常见的中肾管良性病变，经常诊断为浆液性囊腺瘤。它分布的年龄范围较广（23-80岁，平均=59岁）。临床表现通常是非特异性的，但一小部分患者具有雄激素表现，最常见的是男性化。肿瘤直径从1到24（平均=8.7）cm，13%病例是双侧的。大体上，囊肿是薄壁的，含有透明或黄色液体。在显微镜下，它们位于卵巢门中，但可能延伸到髓质中，并且通常显示出波浪状的轮廓，沿其内表面有不规则的裂缝（图 2A、B）。它们由扁平、立方和/或柱状细胞排列，无异型性、有丝分裂或纤毛。门细胞通常以带状方式围绕囊肿，通常被平滑肌包围。

图2.网状囊腺瘤（A），囊壁有不规则的裂隙、门细胞和平滑肌（B）。透明细胞乳头状囊腺瘤（C）。

伴有透明细胞的乳头状囊腺瘤是罕见的，多数是散发性的，是Von Hippel-Lindau综合征的一种表现。虽然在附睾中更常见，但它也发生在输卵管系膜/阔韧带和卵巢中，并且起源于中肾管。镜下，病变显示管状乳头状生长和温和的立方细胞，细胞质透明或嗜酸性，通常CKP、EMA、CK7和CD10呈阳性，但ER和PR呈阴性（图 2C）。其他良性中肾高位病变包括腺瘤和卵巢网腺瘤性增生，两者都极为罕见，而且通常是偶然的显微镜发现。

女性Wolffian起源的附件肿瘤

临床特点

大多数FATWO好发于50岁和60岁女性之间，但目前发现，发病年龄范围更为广泛（19-83岁）。大多数肿瘤是偶然发现，患者偶尔出现腹痛或异常子宫出血。只有少数FATWO与术前血清雌激素水平升高相关。

大体观察

FATWO常见于阔韧带/输卵管系膜，很少发生在卵巢或腹膜后。肿瘤的大小范围很广（平均5.3-10厘米），通常边界清楚。极少数情况下，它们可能带有附在输卵管浆膜或输卵管系膜上的柄或蒂。当涉及卵巢时，它们通常会取代它，并且具有更大直径（平均值=11.5厘米）。在阔韧带中，它们的切面是实性、囊性或囊实性，实性区域呈灰黄色或棕褐色，坚硬、砂砾状、橡胶状到柔软易碎。囊肿含有浆液性、凝胶状或出血性液体。可见钙化、出血和/或坏死。在一项研究中，11例中有6例为实性和囊性，3例为模糊的分叶状切面。

微观特征

FATWO至少由三种主要架构模式中的一种组成——管状、实心或筛状，但通常是混合的（图 3和图4）。小管通常紧密堆积、细长且有时分叉，排列着立方形或柱状细胞，缺乏明显的顶端边界，且细胞核极化。密集排列的小管可能模仿固体生长，但网状染色突出了单个小管。有时小管可能会获得腺瘤样形态。在实心区域，细胞成片生长，通常具有轻微的纺锤形外观。筛状图案显示不同大小和形状的囊肿，内衬低立方形到扁平的细胞，偶尔具有鞋钉状外观。在这种模式中，很少有乳头状或肾小球样结构。腔内嗜酸性、分泌物PAS染色阳性。细胞显示出稀少的苍白细胞质，和圆形至卵圆形的细胞核，染色质细腻，核仁不明显，核分裂不常见 [每10个高倍视野(HPF)≤4个]。偶尔有散在的高级别非典型病灶（包括与高级别癌并列的一个）和活跃的核分裂，坏死和淋巴管侵犯不常见。 FATWO位于卵巢中心时，可显示胶原条带，呈现结节状或分叶状外观;偶尔观察到基质玻璃样变，基质成分少。

图3.女性Wolffian起源的附件肿瘤，伴筛状（A）、管状（B）和实性（C）生长和低度异型细胞学（D）。

图4. Wolffian起源的女性附件肿瘤，显示嗜酸性管腔分泌物(A)、透明间质(B)和腺瘤样外观(C)。Wolffian起源的恶性女性附件肿瘤 (FATWO)(D)显示经典特征（左）与高级别癌（右和插图）并列。

免疫组织化学

FATWO的免疫组织化学特征具有非特异性，因为它们可以表达上皮和性索间质标记物，以及激素受体。大多数肿瘤对CKP、Vimentin和CD10呈阳性，而约80%病例表达CK714-16 , 但不到20%的肿瘤显示局灶性EMA阳性。性索间质标记物，如calretinin、WT1和抑制素，分别以大约75%、60%和50%的不同程度表达。已对9个肿瘤进行了FOXL2评估，其中6个报告为阳性（通常为局灶性，强度未指定），而SF-1阳性率在研究中，差异很大（范围：0-73%）。ER和PR的表达不尽相同，而AR在78%的肿瘤中呈阳性（仅在一个系列中进行了研究）。 PAX8和GATA3通常为阴性（很少为局灶性/弱阳性），TTF-1始终为阴性，PAX2的表达丢失。在所研究的16个FATWO中，c-KIT在六个（五个细胞质/膜，一个核）中呈阳性；但是，尚未检测到CKIT突变。

分子特征

图. Wolffian管起源的女性附件肿瘤中复发性单核苷酸变异和拷贝数改变全部。蓝色表示错义突变。 红色方块表示移码突变。白色方块表示在该病例/基因中未鉴定到单核苷酸变异。图片源自于Mirkovic J,Dong F,Sholl LM et al.Targeted genomic profiling of female adnexal tumors of probable Wolffian origin (FATWO). Int.J. Gynecol.Pathol.2019;38;543–551.

应用NGS测序技术，研究了有限数量的肿瘤，常见的突变基因及对于疾病如下：中肾/中肾样腺癌（KRAS、NRAS）、子宫内膜样癌（PIK3CA、ARID1A）、性索间质瘤（FOXL2、DICER1）和间皮瘤 ( BAP1 , NF2 )。STK11是唯一检测到的复发突变，这组肿瘤后来被命名为STK11附件肿瘤，曾经归类为 FATWO。 Mirokovic在一项研究中描述了KMT2D突变，但经过进一步研究，发现只有p.P647Hfs位点的突变，具有致病性影响。同样，根据公开可用的数据库，Cossu发现了PIK3CA p.I391M、MET p.E168D、 TP53 p.P72R位点突变，致病的可能性较小。而检测到其他变体（CTNNB1 p.S33C、BRAF p.V600E、 CDKN2Ap.Y129*) ，可以影响蛋白质功能，它们在FATWO中是非特异性的，也可以在其他妇科肿瘤中检测到。在上述研究中，查看所提供的显微照片，无法明确确诊FATWO；因此，在进行更多研究之前，必须谨慎解释这些发现。Bennett于2017年发现了带有APC突变的FATWO ，和带有MBD4突变的FATWO。妇科APC突变通常局限于微囊性间质瘤，根据形态学和免疫组织化学，可以很容易地将其与FATWO区分开来，MBD4女性生殖道的改变并不常见。

恶性特征

确定FATWO中的恶性成分具有挑战性，因为以往文献中包含的肿瘤，并不是真正的FATWO，因为没有显示明确的典型区域。分类为恶性FATWO的肿瘤，许多代表STK11具有异常特征的附件肿瘤，或子宫内膜样癌(EC)。然而，我们根据显微照片和注意到典型区域存在的显微描述，发现有三个病例是恶性FATWO。在第一个患者中，可见结肠浆膜转移。肿瘤由与高级别癌并列的常规FATWO组成，每10个HPF和淋巴血管浸润高达16个，而转移大部分是坏死的。在第二个患者中，可见阔韧带肿瘤和网膜转移。肿瘤主要是实性的，区域间有小管和腺体；还有类似筛子的结构。细胞中度非典型，每10个HPF有多达8个有丝分裂；转移沉积物在形态上相似。最后一个患者，可见阔韧带中肿块，该肿块在3年后局部复发。复发显示与FATWO一致的外观。

鉴别诊断

FATWO的主要鉴别诊断包括STK11附件肿瘤、中肾样腺癌(MLA)、EC、性索间质瘤和间皮瘤。表2突出显示了FATWO、STK11肿瘤和MLA之间的关键形态学、免疫组织化学和分子差异。

表2.FATWO、STK11附件肿瘤和中肾样腺癌的临床病理特征

*很少表现为灶状阳性

EC，尤其是那些具有不寻常特征的EC，有时会与FATWO混淆。与FATWO类似，EC类似于FATWO（图 5），显示出多种结构模式，但通常显示小的、紧密堆积的、平庸的细胞的固体生长，这些细胞被许多从小到局部囊性的管腔刺穿。可见致密的嗜酸性分泌物和局灶性纺锤体。此外，这些EC通常位于输卵管腔内，而不是附件软组织。具有梭形细胞EC可能显示出分叶状外观、肿瘤细胞的同心轮生和偶发的嗜酸性管腔分泌物，在某种程度上类似于FATWO。虽然在输卵管内有报道，但它们通常起源于卵巢，梭形细胞通常占肿瘤的≥50%。最后，EC模仿性索间质瘤可能类似于FATWO，如果它显示出明显的管状生长。然而，模仿性索间质瘤的EC通常也出现在卵巢中。一般而言，所有EC变体都表现出独特的结构良好的腺体成分，同时可以看到子宫内膜异位症、腺纤维瘤、鳞状分化和腔内粘蛋白；因此，抽样是关键。免疫组织化学也可能有帮助，因为EC通常广泛为PAX8、EMA和claudin-4（在FATWO中最多呈局灶性阳性）阳性，可能显示PTEN或ARID1A丢失，抑制素呈阴性表达（2%的EC呈阳性），并且在ARID1A、PTEN、PIK3CA、KRAS和/或CTNNB1中存在突变。

图5.输卵管子宫内膜样癌，类似于Wolffian起源的附件肿瘤，伴管腔(A)和粘膜生长(B)，圆形至扩张的小管，伴有嗜酸性管腔分泌物(C)。

性索间质瘤，包括支持细胞瘤、成人颗粒细胞瘤和性索间质瘤，NOS是FATWO的鉴别诊断。因为卵巢外很少有性索间质肿瘤的报道。临床病史可能有助于区分支持细胞瘤和FATWO，高达45%的患者存在高雄激素血症。病理学特点，包括分叶状且通常为棕褐色至黄色的切面、结节状结构伴有水肿但非粘液样背景，以及Leydig细胞和/或异源成分，通常被视为具有致密腔内嗜酸性分泌物的肠型腺体。同样，大约30%的支持细胞瘤（雌激素大于雄激素）患者存在激素表现，它们主要由中空至实心小管组成。

成人颗粒细胞瘤的一些模式，与FATWO类似，但细胞核通常呈“咖啡豆”形，具有明显的核沟，并且可能存在Call-Exner小体或其他特征模式。最后，性索间质瘤，NOS是一种必须谨慎进行的排除性诊断。一般来说，免疫组织化学，对区分性索间质瘤和FATWO没有帮助，因为它们都可能对WT1、calretinin和CD10呈阳性，但对PAX8和EMA呈阴性（或最多局部阳性）。抑制素在大多数性索间质瘤中显示广泛染色，但在FATWO中可能呈局部阳性；然而，弥漫性染色已被报道。FOXL2在80%的性索间质瘤中呈阳性，在九个FATWO中进行了研究（67%呈阳性）。同样，强烈而弥漫的SF-1表达，是大多数性索间质肿瘤的特征，而FATWO则表现出可变的表达。在难以分类的肿瘤中，分子检测可能会有所帮助，因为FATWO中没有FOXL2和DICER1突变。

恶性间皮瘤也是FATWO的鉴别诊断。肿瘤分布可能有所帮助，因为与FATWO相比，间皮瘤通常表现为弥漫性或斑块样生长；然而，已有局部间皮瘤的报道。在组织学上，这两种肿瘤都表现出多种结构模式，但除了少数显示“腺瘤样”区域外，恶性间皮瘤的特征性乳头状和管状生长，在FATWO中很少甚至不存在。这两种肿瘤都经常表达WT1和calretinin，而BAP-1丢失（据报道对恶性间皮增生具有高度特异性），存在于55-67%的腹膜间皮瘤中，它尚未在FATWO中进行研究。电子显微镜检查可能对具有挑战性的肿瘤最有益，缺乏糖萼的细长顶端微绒毛、核周张力丝束和长桥粒，是间皮瘤的诊断依据。

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