[导读] 编译整理：强子
神经内分泌肿瘤
膀胱原发神经内分泌肿瘤的形态学和免疫组化特征，与身体其他部位相应肿瘤的特点相同。膀胱肿瘤的世界卫生组织分类中，将其分为四种主要类型：小细胞神经内分泌癌，大细胞神经内分泌癌，副节瘤，高分化神经内分泌肿瘤。
小细胞神经内分泌癌
膀胱神经内分泌肿瘤中最常见的就是小细胞神经内分泌癌，但其在膀胱恶性肿瘤中的占比不足1%。少见情况下，小细胞神经内分泌癌会伴有鳞状细胞癌及腺癌。识别出纯粹的小细胞神经内分泌癌和伴其他尿路上皮癌成分的小细胞神经内分泌癌非常重要，因为这种情况预后都要比经典型尿路上皮癌差，常见淋巴结转移，确诊时肿瘤分期较高，也常较早出现远处转移。膀胱小细胞神经内分泌癌患者的5年生存率不足30%。但也有研究表明铂类为主的新辅助化疗可显著改善该类患者预后。
形态学方面，膀胱小细胞神经内分泌癌与其他部位的相同肿瘤类似，即细胞核增大、深染，染色质呈粗颗粒状或胡椒盐样，核仁不明显，胞质稀少，核分裂多见，背景为坏死。尿液标本中，恶性细胞一般表现为单细胞、失黏附样，但也可为程度不一的黏附性簇状或菊型团样，细胞核可显著拥挤在一起。部分病例中，广泛退行性变可导致细胞核固缩情况加重并有大量凋亡碎屑，如标本中未见提示恶性的其他特征（核分裂、大细胞、坏死的背景），可因此而误判为炎症。
图8. 膀胱小细胞神经内分泌癌中的恶性细胞，呈菊型团样（A）及簇状表现，细胞核增大、深染，染色质粗颗粒状或胡椒盐样，细胞核轮廓程度不等的不规则，胞质稀少。偶见细胞核显著挤压在一起（B）。
尽管相关形态学特征可能会考虑到小细胞神经内分泌癌，但仍与经典型尿路上皮癌有显著重叠。此外，这两种病变的临床表现、膀胱镜所见都可有重叠，但少数小细胞神经内分泌癌可表现为副肿瘤综合征。因此，细胞块免疫组化可能有助于证实小细胞神经内分泌癌中的神经内分泌分化，如表达CD56、Syn、CgA。不过一定要注意，小细胞神经内分泌癌中并非总是表达这些标记。免疫组化的另一陷阱是膀胱小细胞神经内分泌癌中有部分可以表达TTF-1，可能会因此而误判为转移性肺小细胞癌累及膀胱。这就突显了临床病理联系的重要意义，此时应注意是否有其他部位原发肿瘤的广泛播散。
另一个需要注意的问题是前列腺来源小细胞癌直接侵及膀胱。PSA、PSMA、NKX3.1阳性，有助于确定病变为前列腺来源，但新生成或前列腺腺癌中神经内分泌分化成分而来的前列腺小细胞癌中这些标记可能表达缺失。不过，有研究表明HOXB13有望用作敏感、特异的前列腺标记，可用于证实低分化神经内分泌癌为前列腺来源。分子检测也可用于鉴别尿路来源和其他部位来源小细胞癌。有研究提出TERT启动子突变可提示为尿路上皮来源，因为这一表现在尿路上皮来源小细胞癌中的比例是55%，而前列腺来源小细胞癌中未见该突变。
大细胞神经内分泌癌
膀胱大细胞神经内分泌癌极为罕见，文献中仅有不足30例报道。与小细胞神经内分泌癌相似，大细胞神经内分泌癌也常混有经典型尿路上皮癌，且相比经典型尿路上皮癌来说，大细胞神经内分泌癌临床预后差，总生存时间更短。
组织学方面，大细胞神经内分泌癌表现为细胞核多形性、染色质粗糙、核浆比低的恶性细胞增生。这一形态与高级别尿路上皮癌非常相似，但免疫组化方面具有神经内分泌标记的表达。鉴于该组肿瘤罕见，且形态学和经典型尿路上皮癌有重叠，因此文献总关于其细胞学特点的报道极少。
副节瘤
副节瘤在膀胱肿瘤所占比例不到0.6%，其来源为副神经节的嗜铬细胞。该肿瘤中，恶性者高达15%，可表现为局灶广泛侵袭和/或转移性病变。虽然该肿瘤可表现为经典膀胱肿瘤相关症状（如血尿）和儿茶酚胺释放导致的症状（如高血压、排尿性晕厥），但有很大一部分病例并无激素释放所致临床表现。
膀胱副节瘤可为散发性，具有家族性副节瘤、von Hippel Landau综合征、琥珀酸脱氢酶B缺陷、多发性内分泌肿瘤1A型和2B型相关种系突变的患者发生膀胱副节瘤的风险也升高。
副节瘤的瘤细胞形态与小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌之间可能差别不大，因此膀胱镜下所见有助于鉴别：副节瘤可表现为膀胱壁内单发界清结节；不过也可表现为外生性肿物。活检及切除标本中，副节瘤表现胞质丰富、细胞核圆形细胞的增生，排列成巢状，周边有纤细血管网。
其他器官副节瘤的细胞学特征已有文献描述，但尿液细胞学中副节瘤特点仅为个别报道。这一结果一方面是因为该肿瘤罕见，另一方面也是因为其位于壁内的特点所致。相关文献中描述膀胱副节瘤尿液细胞学表现为上皮样至浆细胞样，细胞核圆形，核轮廓光滑，胞质丰富、细腻颗粒状，呈单个排列或小巢状。呈散在细胞簇的时候，其内可见混有散在的梭形支持细胞。背景中可能会有裸核。需要注意的是，相关报道中的细胞块免疫组化检测，Syn阳性表明为神经内分泌分化。尽管副节瘤的细胞形态可类似高分化神经内分泌肿瘤或尿路上皮细胞，但是不表达CK（尿路上皮和高分化神经内分泌肿瘤为阳性）和p63（尿路上皮细胞为阳性）有助于相关鉴别。
高分化神经内分泌肿瘤
膀胱高分化神经内分泌肿瘤为罕见病种，文献中仅有二十多例报道。临床一般表现为膀胱颈部或三角区的小结节，但也可累及尿道前列腺部。形态学上，膀胱高分化神经内分泌肿瘤与其他部位相同肿瘤类似，为形态温和、细胞核圆形、染色质粗颗粒状或胡椒盐样表现的肿瘤细胞增生，核仁不明显，胞质颗粒状、中等至丰富。尽管肺部或胰腺神经内分泌肿瘤的细胞学标本中很容易查见上述形态特征，但由于膀胱的这一肿瘤罕见，因此关于其细胞学特征的相关文献报道极少。曾有一例尿液细胞学标本中高分化神经内分泌肿瘤的报道，描述其特点为：多边形细胞呈簇状表现，细胞核卵圆形，染色质团块状，有小核仁，胞质稀少；但该例组织学证实为肾脏的类癌。
——未完待续——
往期回顾：
细胞学避坑指南-膀胱原发非尿路上皮恶性肿瘤（一）
细胞学避坑指南-膀胱原发非尿路上皮恶性肿瘤（二）
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