[导读] 编译整理：强子
尿液细胞学因其便捷、经济而备受病理医师、临床医师青睐。对于膀胱恶性肿瘤来说，绝大部分（>90%）为尿路上皮癌；但毫无疑问，剩余小部分（<10%）非尿路上皮恶性肿瘤的准确识别对于临床处理具有重要意义。有鉴于此，密歇根大学医院病理专家Lew曾在《Adv Anat Pathol》杂志专门发表综述，详尽介绍了尿液细胞学中非尿路上皮恶性成分的临床和形态学鉴别特征、可能有助于鉴别的辅助检查。为帮助大家更好的了解相关内容并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
上皮性肿瘤
鳞状细胞癌
对于工业化国家而言，膀胱原发鳞状细胞癌占膀胱恶性肿瘤的比例不足3%；不过对于埃及血吸虫感染的地域来说，膀胱原发鳞状细胞癌在膀胱癌中占相当大比例。对年龄、性别、种族、基础治疗等指标进行调整后，研究发现膀胱原发鳞状细胞癌的预后要比经典尿路上皮癌的预后差，确诊时多为进展期病变，且一般对经典尿路上皮癌化疗方案耐药。
需要注意的是，在尿液细胞学标本中查见恶性鳞状细胞并不能明确诊断原发鳞状细胞癌，因为这种情况也可见于伴鳞状分化的尿路上皮癌。某些研究表明，尿路上皮癌中鳞状分化的比例可高达40%。要准确做出这一鉴别，必须完整切除标本确定有无经典的浸润性尿路上皮癌、确定表面有无尿路上皮癌成分才可以。
尿液细胞学标本中，恶性鳞状细胞的形态学特征不一，具体取决于肿瘤分化程度、是否有角化。一项关于伴鳞状分化尿路上皮癌的尿液细胞学研究中，作者报道85%（11/13）的病例可见细胞核深染、显著非典型的恶性细胞，核浆比高，有角化（胞质致密橘黄色），对应其他研究中所述的伴鳞状分化尿路上皮癌、膀胱原发鳞状细胞癌中的恶性鳞状细胞特征。
图1. （左）膀胱原发鳞状细胞癌，恶性细胞表现为细胞核增大、染色质粗糙分布，有程度不等的角化。（右）恶性的角化鳞状细胞，细胞核深染，细胞核轮廓不规则，染色质粗糙，胞质呈特征性的致密、橘黄色。
有人注意到，与经典型尿路上皮癌伴类似恶性鳞状成分的异常鳞状细胞相比，鳞状细胞的细胞核有重度非典型、有坏死碎屑的情况仅见于伴真正鳞状分化的癌。角化不良及角化在中至高分化角化型恶性鳞状成分的鉴别中有帮助，但肺角化型鳞状细胞癌可能会表现为非特异性恶性症状，如细胞核深染、不规则，核浆比高，呈单个散在或拥挤簇状，背景为颗粒状碎屑及炎症，此时与经典型尿路上皮癌鉴别困难。
图2.低倍镜下，鳞状细胞癌背景中可见显著的颗粒状碎屑及炎症细胞，常伴坏死碎屑；恶性细胞排列呈单个、并有黏附性强的簇状。非角化型鳞状细胞癌中，可见细胞核增大、深染，细胞核轮廓不规则。
文献中也有膀胱细胞学标本中基底样型鳞状细胞癌的相关报道，多见于长期尿路置管患者；这种情况一般伴HPV感染。
尿液细胞学标本中查见非典型鳞状细胞，可能会造成诊断困难。部分膀胱底部的鳞状细胞病变（如长期放疗所致的鳞状上皮化生、尖锐湿疣、鳞状上皮乳头状瘤）也可有程度不等的非典型，可能会过诊断为恶性。也有将恶性病变误判为良性的情况存在，尤其是恶性鳞状成分为高分化、细胞学非典型轻微时。密切结合膀胱镜下所见，可能有助于上述良恶性病变的鉴别，因为膀胱原发鳞状细胞癌或伴鳞状分化的尿路上皮癌大部分会表现为肿物性病变、占据膀胱大部分区域。膀胱无病变证据的情况下，还需考虑发生于其他部位的鳞状上皮病变，如宫颈及阴道处、尿道阴茎段的病灶。
尽管对残余尿液细胞块标本做免疫组化，可以对恶性细胞做进一步明确，但在膀胱原发鳞状细胞癌和伴鳞状分化尿路上皮癌的鉴别方面可能作用有限。此外，原发和转移性鳞状细胞癌都会表达p63和p40。GATA3可能有助于低分化或非角化型膀胱鳞状细胞癌与经典区尿路上皮癌的鉴别，因为经典型尿路上皮癌一般为GATA3阳性。不过，需要注意的是，罕见情况下膀胱原发鳞状细胞癌也可表达GATA3，且其他部位来源（如皮肤、宫颈阴道处、喉部、肺部）鳞状细胞癌的GATA3阳性率也较高。因此，这样的情况下，密切结合临床病史、影像学所见、膀胱镜所见等，可能要比免疫组化更有帮助。
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参考文献
[1]Lew M. An Approach to Nonurothelial Malignancies of the Urinary Bladder in Urine Cytology. Adv Anat Pathol. 2022;29(6):412-422.
doi:10.1097/PAP.0000000000000352
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