上皮性肿瘤

腺癌

膀胱原发腺癌相对少见，在膀胱原发恶性肿瘤中占比不到2%。约三分之一的病例来源于脐尿管残余，即脐尿管型膀胱腺癌；非脐尿管型膀胱腺癌一般与膀胱外翻、长期尿路刺激或梗阻而最终导致化生性改变有关。

与膀胱原发鳞状细胞癌一样，确诊膀胱原发腺癌具有重要的预后及治疗意义：膀胱原发腺癌预后较经典型尿路上皮癌更差，非脐尿管型膀胱腺癌的5年生存率40-50%，脐尿管型膀胱腺癌这一数据为40-64%。膀胱原发腺癌对于放疗及化疗的效果也很有限或者较差。

脐尿管型和非脐尿管型膀胱腺癌的形态学特征类似，具体可分为三种主要亚型：（1）肠型，类似结直肠腺癌，即假复层柱状上皮呈腺样排列，腺腔内有坏死；（2）黏液型或印戒细胞型，细胞外黏液湖中漂浮着恶性细胞，细胞胞质丰富和/或印戒样；（3）混合型，具有前述两种类型的特征。不过，部分膀胱原发腺癌并无上述亚型中的独特表现，被归为非特指类型的膀胱腺癌。脐尿管型和非脐尿管型膀胱腺癌虽然在形态学方面有重叠，但病变部位有助于二者鉴别：前者一般位于膀胱前壁和/或穹顶，且可能累及前腹壁或脐部，需手术切除脐韧带、脐部及部分前腹壁。

由于膀胱原发腺癌形态学亚型的存在，因此尿液细胞学标本中的非典型表现宽泛。部分病例中为显著非典型，如细胞核多形性、深染，细胞核轮廓不规则程度不等，染色质粗糙。印戒细胞型膀胱原发腺癌中，胞质内可见大空泡，导致肿瘤细胞核被挤压到一侧。有些情况下，空泡化可能为多个大小不一的表现。不过，见于膀胱原发腺癌发生率低，因此其尿液细胞学中形态学研究极少。

图3. （左、中）伴印戒细胞特征的腺癌中，恶性肿瘤细胞的胞质内有大空泡，将细胞核挤压至一侧；（右）腺癌中，胞质内的模糊空泡状结构，伴退行性变。

有人曾对11例活检证实为伴腺样分化的尿路上皮癌病例进行研究，其中7例（63%）为原发膀胱腺癌，其余4例伴其他癌成分。就膀胱原发腺癌病例来说，6例（86%）细胞学判为恶性，具体诊断为“癌”（2例）或“膀胱腺癌，非特指”（4例）。后续切除标本为肠型的肿瘤中，作者描述为低分化、蜕变的多形性恶性细胞，散在柱状细胞并有程度不等的胞质空泡化，背景为坏死及黏液。不过，一定要注意：部分膀胱腺癌可能腺样分化的特征轻微或并无明确腺样分化特征，上述研究中有2例（18%）这样的情况。

图4. 尿液细胞学标本中的腺癌，恶性细胞表现为细胞核程度不一的增大，细胞核深染、轮廓不规则，胞质为中等量、细颗粒状；细胞排列呈簇状。腺样分化的时候，胞质内无明确空泡样表现。

尿液细胞学中，准确评估腺样病变的另一难点在于病变细胞并无明确非典型时，会将其判读为非肿瘤性或良性。高分化膀胱腺癌可因并无显著非典型而误判为未见恶性。这种情况下，形态温和的腺样上皮细胞可能会被解读为良性腺样成分，如腺性膀胱炎、绒毛状腺瘤。

图5. 形态温和的柱状细胞，细胞核轮廓光滑、圆形，染色质呈颗粒状，胞质颗粒状、中等量。这种表现可见于腺性膀胱炎的尿液细胞学标本中。不过，这些特征很难和高分化腺癌鉴别。

膀胱腺癌中有一罕见亚型，即苗勒型肿瘤，且可进一步分为两种主要形态：透明细胞癌，子宫内膜样癌。组织学上，透明细胞癌中的恶性细胞非典型程度为中等至显著，具体表现为细胞核增大、染色质粗糙，胞质数量不等、透明表现，排列呈管状囊性、乳头状、弥漫生长。尿液细胞学中关于该肿瘤的报道表明，这类恶性细胞的形态表现为细胞核增大、染色质颗粒状至粗糙，有多个显著核仁，细胞排列呈单个或簇状。子宫内膜样癌的形态表现类似女性生殖道的子宫内膜样腺癌表现，具体可表现为子宫内膜样腺体基础上有鳞状、黏液样、其他化生表现，而子宫内膜样腺体的细胞核圆形至卵圆形，染色质粗糙，核仁显著程度不一。

图6. 尿液细胞学标本中的尿道透明细胞癌。这一瘤种的非典型表现为细胞核显著增大，染色质空泡状，核仁显著，胞质丰富、空泡状。

查见恶性腺样成分，需考虑到膀胱原发腺癌；但一定要注意的是，这些成分也可见于其他病种，如伴腺样分化的尿路上皮癌。如前述恶性鳞状成分鉴别诊断一样，如果次全切标本和细胞学标本中并无明确经典型尿路上皮癌，那么脐尿管型及非脐尿管型膀胱原发腺癌和伴腺样分化尿路上皮癌的鉴别可能很困难。

恶性腺细胞评估中另一个需要考虑的问题，是非膀胱原发的腺癌累及膀胱；这种情况一般是腹腔或盆腔器官来源的肿瘤局部侵袭，最常见为结肠、前列腺、卵巢来源。不过，也可见于其他部位恶性肿瘤通过血管淋巴管播散而累及膀胱，最常见为胃、乳腺、肺；不过这种情况少见，文献中也只有个案报道，所以相关细胞学特点的文献也极少。

前列腺腺癌累及膀胱时候的细胞学特点，文献中描述为核浆比高、细胞核圆形至卵圆形，染色质细腻，特征尤其明显的是核仁显著、排列呈黏附在一起的腺泡状和/或合体簇状。这类病例中报道的一个显著特点是并无显著多形性，这一点可以和高级别经典型尿路上皮癌鉴别开。这类病例诊断的时候，大多已明确有前列腺腺癌病史，但也有些前列腺腺癌的病例首诊为下尿道病变，这种情况下细胞学准确诊断可以确保患者得到合适的治疗。

膀胱原发腺癌与局部浸润和/或转移性腺癌之间有显著形态学重叠。结直肠腺癌的形态学表现其实等同于肠型膀胱原发腺癌；胃腺癌及乳腺小叶癌均可表现为印戒细胞特点，与印戒细胞型膀胱原发腺癌相似。因此，尿液细胞学标本中考虑为转移性或非尿路上皮恶性病变时，可将剩余标本做成细胞块，加做免疫组化来更加精准的判定。比如，TTF1阳性提示来源于肺的转移，PSA和NKX3.1阳性表明为前列腺原发。对于乳腺来源的标记而言，除经典指标mammaglobin和GCDFP-15外，TRPS1的敏感性和特异性相对较高。

图7. （左上、右上）形态单一的恶性细胞，排列呈有黏附性的簇状，细胞核圆形，染色质颗粒状，核仁明显。（左下）类似特征也可见于细胞块标本，细胞块免疫组化检测，PSA阳性（右下）。

需要注意的是，其他来源的病变免疫组化特点可能与膀胱原发腺癌免疫组化特点有所重叠，如结直肠腺癌和膀胱原发腺癌都会表现为CDX-2和CK20阳性，膀胱原发腺癌和伴腺样分化尿路上皮癌中的腺样成分均为GATA-3和p63阴性，膀胱透明细胞癌和苗勒源性腺癌均为PAX-8阳性。

鉴于膀胱原发和继发腺癌的形态学及免疫组化结果有所重叠，因此一旦要注意结合临床病史、影像学表现、膀胱镜下所见，以确保尿液细胞学诊断的准确性，并由此指导患者的正确治疗。需要指出的是，非膀胱原发肿瘤累及膀胱的情况下，很多病例的膀胱镜表现为肿物、和/或被覆完整黏膜的膀胱壁增厚。

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往期回顾：

细胞学避坑指南-膀胱原发非尿路上皮恶性肿瘤（一）