生殖细胞肿瘤三部曲之中枢神经系统（三）

强子华夏病理 2022-09-21 229 评论

[导读] 编译整理：强子

中枢神经系统生殖细胞肿瘤组织学诊断及相关困难

包括混合型生殖细胞肿瘤在内的所有类型生殖细胞肿瘤均可发生于中枢神经系统，且该组肿瘤与性腺外相应生殖细胞肿瘤具有相同的组织学表现及免疫表型。因此，中枢神经系统生殖细胞肿瘤的诊断难点主要是由于很多活检标本数量有限所致，因为对于该组肿瘤来说，平衡充分取材和避免取材相关损伤是非常关键的。

中枢神经系统生殖细胞肿瘤的诊断中，免疫组化非常关键。理想状态下，是组织形态学指导免疫组化指标的选择；不过，有些活检标本会有显著挤压及烧灼人工假象，此时更是突显了免疫组化评估的重要意义。此外，由于难以从深部脑结构中获取活检标本，因此所得标本中可能仅局灶存在肿瘤细胞。最大化利用小活检标本的方法之一就是多切面切片做HE染色，中间的白片留用做免疫组化检测。

具体免疫组化指标的选择来说，神经胶质及神经元谱系标记和神经解剖结构的相关标记有GFAP、Olig2、Syn、NF，可用于背景组织成分的标记，但在中枢神经系统生殖细胞肿瘤中为阴性；不过例外的情况是畸胎瘤中可能会存在神经外胚层组织。SALL4用于支持有生殖细胞肿瘤成分的存在；细胞核表达OCT3/4、细胞膜表达c-Kit或D2-40，支持生殖细胞瘤，且该肿瘤也有5-甲胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）的细胞核表达缺失。CD30和CK用于证实胚胎性癌的成分，且也会有细胞核的OCT3/4阳性。需要注意的是，免疫组化AE1/AE3与GFAP有交叉反应，应注意结合肿瘤细胞的形态进行解读。免疫组化AFP及β-HCG用于卵黄囊瘤及绒毛膜癌成分的评估；需要注意的是，部分肿瘤细胞斑片状表达β-HCG和CK并不特异，也可见于生殖细胞瘤。卵黄囊瘤及绒毛膜癌成分中也可有glypican-3的阳性，该标记在单纯性生殖细胞瘤常为阴性。畸胎瘤成分的评估最好是通过形态学，但特定的免疫组化染色可用于某些病例中支持多种组织成分的存在。

对于根据形态学和/或免疫组化容易诊断为生殖细胞肿瘤的病例来说，基本的诊断目的是将其归类到恰当类型的生殖细胞肿瘤。实际工作中，活检标本有生殖细胞瘤成分的情况下，诊断目的应着眼于评估是否可能会有非生殖细胞瘤成分，因为如果有的话则应诊断为混合型生殖细胞肿瘤，后续治疗方案有所差异。除免疫组化检测OCT3/4、CK、CD30、AFP和β-HCG外，结合血清及脑脊液中肿瘤标记物的检测也很关键。活检标本中仅有生殖细胞瘤的情况下AFP任意程度的升高、和/或β-HCG中等至高水平升高，应立即备注：活检标本，可能有取材不到位的混合型生殖细胞肿瘤，而不是单纯性生殖细胞瘤。

另一方面，生殖细胞肿瘤与其他形态学相似病变的鉴别会有一定困难。生殖细胞瘤中特征性的大细胞可能会被富于T细胞的淋巴组织细胞浸润所掩盖。发生于松果体区或蝶鞍上的肿物在诊断原发炎性病变之前，一定要通过包括免疫组化在内的方法仔细寻找生殖细胞成分。不成熟性畸胎瘤成分尤其会导致诊断困难，因为该病变中的原始神经外胚层成分可形成多层菊型团表现，类似中枢神经系统原发胚胎性肿瘤（如非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤）及多层菊团样胚胎性肿瘤（embryonal tumor with multilayered rosettes，ETMR）。免疫组化INI-1（对应基因SMARCB1）对于非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤的诊断很有帮助，因为该肿瘤中这一标记特征性的细胞核表达缺失。罕见情况下，INI-1仍有表达，但BRG1（对应基因SMARCA4）缺失。畸胎瘤中，INI-1和BRG-1应都表达。畸胎瘤一般无19号染色体微RNA簇（chromosome 19 microRNAcluster，C19MC）的扩增或改变，而C19MC的扩增或改变是多层菊团样胚胎性肿瘤的特点。分子检测（如全基因组拷贝数分析、DNA甲基化检测）有助于做出鉴别，不过这也是中枢神经系统生殖细胞肿瘤诊断中分子检测罕见有帮助的情形之一。

图1. 中枢神经系统生殖细胞瘤的影像学、细胞学及组织学特点。（A）本例患者20多岁，临床表现为脑积水，增强MRI的T1加权相，在松果体区可见一实性、增强肿物，侧脑室增大。（B）第三脑室造口术，术中抹片、HE染色，组织碎片中可见具有核分裂活性的大细胞，细胞核空泡状，胞质丰富，伴淋巴细胞浸润；Wright-Giemsa染色制片中典型的“虎斑样”背景更容易观察。（C、D）常规切片，可见小片的病变组织碎片，并有无诊断意义的反应性脑实质碎片。（E）免疫组化cKit，肿瘤细胞的细胞膜及细胞质强阳性表达。

生殖细胞肿瘤三部曲之中枢神经系统（三）

图2. 非生殖细胞瘤的中枢神经系统生殖细胞肿瘤组织学表现。（A）混合型生殖细胞肿瘤，图中最右侧碎片为实性生殖细胞瘤；但左侧的无细胞性角质成分提示可能有取材不到位的畸胎瘤成分。（B）不成熟性畸胎瘤。图中可见恶性表现的间质及不成熟性神经成分，后者形成伴坏死的原始神经管。（C）绒毛膜癌。本图中有显著的细胞滋养层细胞形态，并伴少许合体滋养层细胞。该肿瘤伴广泛出血。（D）胚胎性癌。肿瘤细胞呈片状及假腺样排列，细胞核大，有显著核仁，胞质深染。免疫组化肿瘤强阳性表达CD30（未示）。

生殖细胞肿瘤三部曲之中枢神经系统（三）