1 引言

膀胱肿瘤作为泌尿系最常见的肿瘤，最主要组织学分型为典型尿路上皮癌，而膀胱原发透明细胞癌(clear cell carcinoma，CCA)是一种极为罕见的膀胱恶性肿瘤，自1968年DOW等首次报道，认为其起源于胚胎期中肾管，称为中肾管癌，其发病率＜0.5%，其组织形态及免疫表型均类似于女性生殖道苗勒起源的CCA，在WHO(2016)泌尿系统肿瘤分类中将其和子宫内膜样癌共同归入膀胱苗勒型肿瘤。

2 临床特征

膀胱CCA好发于女性，男女比约为1:2，平均年龄60岁。临床表现多以血尿为主，部分患者伴有尿频尿急等尿路刺激症状，少数有尿失禁表现，当肿瘤位于近膀胱颈处导致膀胱出口梗阻时，常伴有排尿困难甚至尿潴留。肿瘤好发于三角区及膀胱颈，也可见于两侧壁，后壁较少见。影像学检查可见膀胱内实性占位，膀胱镜检查及活检病理可进一步明确诊断。

3 病理学特征

在肉眼上膀胱CCA不具有明显特异性，即可呈现大部分膀胱肿瘤表现的菜花状或蕈状肿块，也可表现为乳头状甚至弥漫增厚型。肿块切面灰白色，有出血坏死时呈灰黄色，呈浸润性生长，与周围组织无明显包膜。一般为单发，也可表现为多发。

低倍镜下表现为管状、乳头状和实性片状三种形态呈单一或混合性存在，其中管状结构最多见，小管形状大小不一，内含嗜酸性分泌物、嗜碱性分泌物或两者兼有；乳头状结构常小而圆，纤维血管轴心可能发生广泛透明变性。高倍镜下从扁平、立方形到柱状不等，肿瘤细胞体积大，细胞质稀薄透明，呈鞋钉状细胞形态，胞核大，细胞质少，核分裂象多见，偶可见印戒细胞，可见大量腺样分化细胞，可见有脉管内癌栓及神经侵犯。

免疫组化检查可见CK、CK7、CK20、CA125、CEA、PAX8、GATA3、AMACR、HNF-1β、NapsinA、P40等不同程度阳性，CK10、PSA、Vimentin、NSE等为阴性。CA125、PAX8及NapsinA与苗勒氏分化相关，CEA是腺癌标记物，Hartmann等认为弥漫生长合并P53和CEA阳性是膀胱CCA典型特征。

 对于膀胱CCA发生一直存在争论。尽管缺乏明显证据，既往研究中被称为中肾管腺癌，认为来源于胚胎期中肾管。最近研究则依据其同女性生殖系统具有相似的组织学形态而认为部分病例可能来源于苗勒管或与子宫内膜异位相关。同时最新研究表明部分膀胱CCA与膀胱尿路上皮癌透明细胞样分化相关。

图1 肿瘤影像学见膀胱占位；图2 大体肿瘤位于膀胱后壁，呈菜花样；图3 肿瘤部分区域见管状或管囊状结构，管囊状结构腔内见无纤维血管轴心小乳头簇；图4 肿瘤以乳头状结构为主，乳头分支复杂，细胞排列呈单层或复层；图5 肿瘤管状乳头状结构，表面被覆鞋钉样细胞，其细胞核增大深染，突向胞质外；图6 膀胱NA细胞均排列呈单层，胞质少或中等，以嗜酸性胞质多见，核圆或椭圆形，未见异型及核仁，核分裂象罕见；图7 肿瘤细胞PAX弥漫强阳性；图8 肿瘤细胞CK7阳性；图9 肿瘤细胞增殖指数高表达，Ki67约40%；

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4 鉴别诊断

①膀胱肾源性腺瘤( nephrogenic adenoma，NA)：又称为肾源性化生，最主要相鉴别，透明细胞癌患者多为老年女性，年龄多大于35岁，肿块较大，常侵入肌层，伴有组织坏死，胞质糖原丰富，细胞异型明显，异常核分裂象多见；NA患者年龄常小于30岁，体积较小，仅局限于黏膜固有层内，常无坏死出血，浸润较浅，其组织学结构主要呈管状、囊状和乳头状，细胞形态扁平至立方形，胞质嗜酸或透明，间质伴炎症反应，异常核分裂象罕见。

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②膀胱原发尿路上皮癌：传统尿路上皮癌病灶中也存在着一定比例透明细胞，如尿路上皮癌透明细胞变异型或尿路上皮癌伴腺性分化，膀胱尿路上皮癌透明细胞变异是一种较罕见变异类型，具体定义为尿路上皮癌中局灶性或广泛存在细胞浆内富含糖原的透明细胞癌样结构，好发于老年男性，通常以无痛性肉眼血尿为初始症状，易于局部复发或浸润邻近器官，易通过淋巴结转移。

③肾透明细胞癌转移种植膀胱：Chan等认为肾透明细胞癌膀胱转移更为罕见，认为前者与肾透明细胞癌侵袭突破肾集合系统及手术当中未及时夹闭输尿管导致膀胱种植转移有关。临床上依靠肾肿瘤病史，镜下肿瘤细胞通常呈巢状、腺泡状排列，肿瘤巢由纤细的薄壁血管包饶；免疫组化CD10、Vimentin等阳性，不难鉴别二者。

④女性生殖系统恶性肿瘤浸润转移膀胱：女性生殖系统原发性病灶，光镜下透明细胞组织结构类似于膀胱CCA，但前者病灶上无传统尿路上皮癌组织，且多见于年轻女性，免疫组化苗勒氏管相关标记物CA125和NapsinA等阳性。

⑤前列腺腺癌累及膀胱：肿瘤细胞呈腺样排列，细胞单层排列，AMACR呈阳性，与膀胱原发CCA易混淆。腺管结构通常无钉突样细胞，免疫组化标记物PSA等均阳性。

⑥其他：透明细胞恶性黑色素瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、膀胱神经内分泌癌等，通过组织形态学或免疫表型可资鉴别。

5临床治疗及预后

目前尚无标准治疗膀胱CCA方案，恶性程度高，易发生转移，预后差于典型尿路上皮癌。肿瘤对放化疗均不敏感，以外科手术治疗为主，手术方式根据肿瘤临床分期及患者综合情况选择经尿道肿瘤电切、膀胱部分切除或根治性膀胱切除术，但多数学者支持以根治性膀胱切除治疗为主。对继发转移或无法手术者可以考虑放、化疗和干扰素免疫治疗。而相对于开放手术而言，腹腔镜甚至机器人辅助腹腔镜手术则体现出明显优势，尤其在减少术后并发症及死亡率方面。单一根治术后化疗及放疗均不能明显改善预后。

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