本章列出了血液肿瘤诊断中最常用的免疫表型标志物。然而，在过去几年中，肿瘤细胞表面标志物的测定获得了另一个非常重要的作用，成为针对表面分子的单克隆抗体靶向治疗的基础，最著名的例子是用于CD20+淋巴瘤的利妥昔单抗。表1.1列出了目前用于靶向治疗的抗体的最常见示例。

表1.1：针对血液肿瘤表面标记物的靶向治疗

TABLE 1.1: Targeted Therapies against the Surface Markers in Hematologic Neoplasms

（1）间变性淋巴瘤激酶（ALK）

表达ALK的肿瘤有：间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、部分弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（图1.1）、ALK阳性组织细胞增生症、非造血系统肿瘤（包括炎性肌纤维母细胞瘤、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤，偶尔也可见于Spitz痣和Merkel细胞癌）。

（2）Annexin-1

Annexin-1是毛细胞白血病（HCL）的一个相当特异的标记物。 大多数其他B细胞淋巴瘤为阴性。除HCL外，annexin-1在其他肿瘤中可能很少呈阳性（T-ALL；淋巴浆细胞性淋巴瘤，一些非造血肿瘤）。边缘区淋巴瘤和HCL变异型不表达Annexin-1。Annexin-1阳性模式通常为细胞质和核染色（图1.2）。由于髓系细胞在不同成熟阶段Annexin-1的阳性表达，骨髓（BM）样本中Annexin-1的免疫染色对于监测治疗后的HCL患者无效。

（3）B细胞淋巴瘤/白血病1（BCL1，细胞周期蛋白D1）

B细胞淋巴瘤/白血病1（BCL1）（细胞周期蛋白D1）免疫组化显示核阳性（图1.3）。 几乎所有套细胞淋巴瘤（MCL）表达BCL1，但偶尔也可能为阴性。BCL1阴性MCL通常表现出母细胞样形态，可以通过t（11；14）（CCND1重排）和/或SOX11表达来证实。只有少数MCL患者t（114；14）/CCND1呈阴性，但其基因组图谱与MCL一致。有报道称，罕见的SOX11大B细胞淋巴瘤具有BCL1（细胞周期蛋白D1）表达和t（11；14），伴有或不伴有CCND1重排，分类为DLBCL而非MCL。BCL1在这些淋巴瘤中的表达通常比典型MCL中的表达更为异质性和较弱。除MCL外，BCL1表达见于部分浆细胞骨髓瘤（PCM）和毛细胞白血病（HCL）。 在PCM中，BCL1的表达与t（11；14）（q13；q32）或11号染色体的额外拷贝有关。在HCL中，BCL1的表达强度低于MCL，免疫组织化学阳性与t（11；14）、CCND1重排或CCND1基因扩增无关。Sherman等人报道的一系列HCL病例中，大多数（96%）BCL1呈阳性，接近annexin-1的敏感性。Miranda等人也报告了类似比例（100%）的HCL表达BCL1。

（4）B细胞淋巴瘤/白血病2（BCL2）

染色体18q21上的BCL2基因编码一种26kDa的蛋白质，通过线粒体途径（mitochondrial pathway）抑制细胞凋亡。BCL2基因最初发现于t（14；18）（q32；q21）易位的滤泡性淋巴瘤（FL）。BCL2蛋白可通过常规免疫组织化学方法检测到。B细胞淋巴瘤/白血病2（BCL2）在正常淋巴组织（B和T细胞）中广泛表达，但在良性CD10+生发中心B细胞中不存在。BCL2阳性（图1.4）有助于区分FL（BCL2+）和反应性滤泡增生（BCL2-）。一些FL不表达BCL2，这表明由于其他因素（如Bcl-XL）而非BCL2过度表达，抑制了细胞凋亡。套区和边缘区的良性B细胞为BCL2+，因此BCL2免疫染色对MCL和套区淋巴瘤（MZL）的诊断没有帮助，包括MALT淋巴瘤。DLBCL在30～60%的病例中显示BCL2表达，结内比结外肿瘤更常见。伯基特淋巴瘤（BL）阴性或弱阳性表达BCL2。BCL2家族蛋白在部分外周T细胞淋巴瘤（PTCLs）表达，表达水平与某些组织学类型、凋亡率和增殖相关。在ALCL中，BCL2和ALK表达是相互排斥的[Villalva, C., et al, Bcl-2 expression in anaplastic large cell lym-phoma. Am J Pathol, 2001. 158(5):1889-1890.]。约60%的霍奇金淋巴瘤（HL）表达BCL2，结节硬化型比混合细胞型更常见。BCL2在部分急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）中阳性表达。

（5）B细胞淋巴瘤/白血病（BCL6）

BCL6蛋白由正常淋巴组织中的生发中心B细胞选择性表达。染色呈细胞核强阳性（图1.5）。 在淋巴瘤中，BCL6在滤泡中心细胞产生的肿瘤中表达，包括FL（约100%）、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFCL）、BL（100%）、大多数DLBCL和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）以及部分富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤（THRLBL）。血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）显示滤泡辅助性T细胞（TFH）表型，表达CD10，BCL6通常阳性。具有TFH表型的T细胞淋巴瘤通常显示BCL6表达（或其他滤泡辅助性T细胞标记物（CD10、PD1、CXCL13、CD200）的表达）。BCL6表达于CD4+皮肤小/中型多形性T细胞淋巴增殖性疾病（CD4+C-PTCLPD）。

（6）CD1a（Cluster of differentiation 1a）

CD1抗原由5种不同的糖蛋白组成，其中CD1a最常用于流式细胞术。CD1a是一种在树突状细胞和皮质胸腺细胞上表达的43-49kD的蛋白质。CD1a表达于朗格汉斯细胞组织细胞增生症/肉瘤、部分T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、急性髓系白血病（AML，部分具有单核细胞分化的AML）、皮肤慢性粒单核细胞白血病（Chronic myelomonocytic leukemia）、未定树突状细胞肿瘤/组织细胞增多症（Indeterminate dendritic cell tumors/histiocytosis）、母细胞性未定树突状细胞肿瘤（Blastic indeterminate dendritic cell tumors）。

（7）CD2（Cluster of differentiation 2）

CD2表达于外周（成熟）T细胞和自然杀伤（NK）细胞增生性疾病[包括前体T-ALL；外周T细胞淋巴瘤；T细胞前淋巴细胞白血病（T-PLL）；蕈样肉芽肿/Sézary综合征（MF/SS）；成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）；T-大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL白血病）；NK细胞淋巴瘤白血病；结外NK细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTCL）；侵袭性NK细胞白血病；血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤（图1.6）]、 T细胞急性淋巴细胞白血病、混合表型急性白血病（MPAL）、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN；部分）、部分AML（通常为急性单核细胞白血病）、急性早幼粒细胞白血病（部分）、肥大细胞增生（肿瘤性肥大细胞增殖显示CD2和CD25共表达）、慢性淋巴细胞白血病（CLL，部分）和其他成熟B淋巴细胞增生性疾病（罕见病例）。

【参考文献】

[1] Atlas of Differential Diagnosis in Neoplastic Hematopathology[M].Fourth Edition，2022.

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