肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤1例病例汇报

患者，女，59岁，因“胸痛9+月，再发加重1月”入院，行胸部CT提示双肺尖病变，考虑感染性病变（肺结核），肿瘤性病变待排（图1），行纤支镜检查，右下叶背段开口见桑葚样新生物，于该处活检时质脆易出血（图2）。镜检：肿瘤界限不清，有乳头状结构形成，见纤维血管轴心，肿瘤细胞乳头表面被覆为鳞状上皮和腺上皮(图3)，腺上皮为柱状上皮和黏液柱状上皮，无明显异型性及坏死。免疫组化肿瘤细胞CEA、CK-P、P63、CK7（图5）、CK5/6（图6）、TTF1（图7）等呈阳性；肿瘤细胞CD34、NapsinA、P53、CDX2、CK20、Villin等呈阴性；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约5％；二次肺组织送检见慢性肉芽肿性炎伴大片坏死（图8），特殊染色：抗酸(+)（图9）；分子病理TB-DNA检测(+)。

   最终诊断：1.（右下叶背段）混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤。2.（肺穿）肉芽肿性炎伴大片坏死，符合结核。

图1影像学提示肺占位 图2纤支镜检查见桑葚样新生物 图3鳞状上皮乳头结构 图4腺上皮结构 图5 肿瘤细胞免疫表型CK7弥漫阳性 图6 肿瘤细胞免疫表型P63阳性 图7肿瘤细胞TTF1阳性 图8 肺组织肉芽肿性炎伴坏死 图9 抗酸染色阳性

讨论

肺支气管内实性乳头状瘤（solitary endobronchial papilloma，SEP）主要发生于成人的罕见良性肿瘤。1980年Spencer首次报道，1998年Flieder根据肿瘤组织学特征（乳头表面被覆上皮不同）分为鳞状细胞乳头状瘤、混合性鳞状细胞腺性乳头状瘤（mixed squamous cell and glandular papilloma，MSCGP）和腺性乳头状瘤三型；根据其发生部位分为中央支气管型和外周支气管型，前者多见。根据肿瘤数量分为多发和单发，前者也称乳头状瘤病，常发生于儿童和年轻人，与HPV感染相关；后者好发于中老年人。以鳞状细胞乳头状瘤最常见，MSCGP最少见。 MSCGP是示混合性鳞状细胞和腺上皮双相分化的良性支气管内乳头状肿瘤，以前曾被称为混合性乳头状瘤或移行细胞乳头状瘤。

MSCGP可发生于任何年龄，两个发病高峰年龄分别是30岁和60岁，且多发于男性患者，男女比为4:1，78%患者有吸烟史，中位年龄为58岁。临床表现较复杂，可表现为咳嗽、呼吸困难、咳痰、咯血、喘息或哮喘样症状、复发性肺炎、肺叶塌陷、肺不张、阻塞性感染等非特异症状。影像学多表现为支气管腔内或肺实质内的境界清楚的占位性病变，支气管镜检查支气管腔内肿物表现为菜花状肿物，肿物基底与支气管壁相连续但无明显浸润，也无支气管壁僵硬现象。

肿瘤好发主支气管，并可累及相邻细支气管及肺泡，表现为各级支气管腔内息肉样病变，大体表现为支气管内灰红色或灰白色菜花样或细乳头样肿物，肿瘤基底与支气管壁相连续，呈灰白色菜花样，肿瘤容易与气管剥离，伴有大量黏液产生，并引起阻塞症状。肺组织内病变多与周围肺实质境界清楚，易剥离，切面实性，局部可见囊性变及出血。

MSCGP多呈外生性生长方式，也有呈内生性生长报道，类似于鼻窦和膀胱内翻性乳头状瘤。可见由鳞状上皮和腺上皮两种上皮成分组成，呈复层或假复层，通常以腺上皮为主，鳞状上皮细胞主要位于腺上皮下方，胞质红染，核轻度异型性；腺上皮细胞胞质内可见黏液空泡，细胞均匀一致，核小圆形。腺上皮内夹杂着纤毛细胞、黏液细胞及杯状细胞，有时见胞质透明细胞，但所有细胞均无异型性，或仅轻度异型性，无核分裂象及坏死。肿瘤可形成具有宽大纤维血管轴心乳头状结构，部分可伴有玻璃样变性，常伴有黏液样背景，纤维血管轴心中见淋巴浆细胞等炎症改变。腺上皮成分是由支气管黏膜表面的柱状上皮细胞增生形成，基底层可见基底细胞及鳞状上皮和腺上皮间相互移行(腺上皮基底层细胞增生，逐渐过渡移行为鳞状上皮)。肺MSCGP会发生恶变，既往有报道恶变为浸润性多形性鳞状细胞癌或恶变为腺癌。

免疫组化示CKpan弥漫阳性表达；鳞状上皮和腺上皮均弥漫性表达CK7，免疫组化P63及P40在鳞状上皮及其基底层和副基底层表达，CK5/6腺上皮细胞无表达；TTF-1不仅在腺上皮有表达，在鳞状上皮也有表达，表现为从基底到表层表达逐渐减少最后消失；Ki-67增殖指数一般＜10%，PAS染色黏液中阳性表达。局部纤毛细胞为CEA和NapsinA细胞浆弥漫阳性。纤维血管轴心显示SMA等纤维/肌纤维细胞弥漫阳性。组织形态和免疫组化均支持来自支气管壁相关同一种干细胞，进而分化成鳞状上皮和腺上皮。

鉴别诊断：

①原发性/转移性黏液表皮样癌：可生长于支气管内，由黏液细胞、表皮样细胞和中间型细胞组成，丰富黏液背景伴成巢的上皮结构，黏液细胞呈杯状或柱状，胞质透明，核位于基底；表皮样细胞类似口腔黏膜复层鳞状上皮，见细胞间桥，偶见角化；中间细胞呈立方形，体积较小，大小一致，胞质少，类似上皮的基底细胞。免疫表型p40和p63一般阳性表达，而TTF-1和NapsinA等一般阴性表达。

②支气管腔内乳头状型鳞癌：一种特殊类型鳞癌，一般位于肺门部，呈外生性生长或支气管内生长，由原位癌发展而来。癌组织及其间质成分由黏膜表面向支气管腔内呈乳头状生长，乳头大小不一，有纤维血管轴心，可使支气管管腔阻塞。肿瘤细胞异型性明显，无坏死，多数病例有局部浸润，并且肺实质有破坏、癌细胞不典型性增生、角化不全及角化过度明显，随分化程度不同可见有角化珠或细胞间桥等。

③肺黏液腺癌：肺MSCGP延伸到邻近细支气管和肺泡腔内生长，腔内充满黏液，容易误诊为黏液腺癌。肺黏液腺癌由扩大的肺泡腔隙构成，腔内充满黏液，可形成黏液湖，肿瘤细胞类型单一，可形成腺样结构。腺管上皮胞质透亮，核位于基底，分化好柱状黏液性上皮可衬附在增厚的纤维性肺泡壁上，细胞有明显异型性；没有鳞状细胞成分。

④肺乳头状腺癌：肿瘤主要由高柱状或立方状上皮细胞形成较大的乳头状腺管构成，大小不等，可有黏液产生。其主要形态学特征是含有纤维血管轴心的乳头，乳头可再分支，其纤维性间质较少，其间常有淋巴细胞浸润。与混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤相比，前者乳头的上皮细胞是单层排列，细胞异型性明显，胞核空泡状，核仁清楚，免疫组化只表达腺上皮一种标记。而后者上皮复层排列，鳞腺两种上皮标记均表达。

⑤肺纤毛粘液结节性乳头状肿瘤：其乳头结构被覆黏液细胞、纤毛柱状细胞及基底细胞，其组织形态与免疫表型与肺MSCGP有很多相似之处，区别是肺MSCGP好发于中央支气管腔内，可见与支气管黏膜上皮延续，并可见鳞状上皮；后者主要发生在肺的周边部（支气管外），未见鳞状上皮。  

    MSCGP一般手术完整切除可治愈。该肿瘤恶变率较低，但临床上很容易将其和恶性肿瘤相混淆。该肿瘤十分罕见，临床工作中应加强对其认识，以免将其误诊为恶性肿瘤，造成不必要的过度治疗。

参考文献：

[1] Spencer H ,  Dail D H ,  Arneaud J . Non-invasive bronchial epithelial papillary tumors.[J]. Cancer, 1980, 45(6):1486.

[2]冯璐,李国生,张朋新,张丽芝.肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤的临床病理学观察[J].大连医科大学学报,2018,40(03):257-261.

[3]陈杰,孙思柏,李世兰.肺混合性鳞状细胞腺性乳头状瘤2例临床病理分析并文献复习[J].安徽卫生职业技术学院学报,2020,19(05):89-91+94.

[4]刘荣美,孟庆大.肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤3例报道[J].诊断病理学杂志,2018,25(07):533-534.

[5]郑时玉,周新成,石国儿,邓茜,李海莉,郭亚男,陈洁.肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤4例临床病理分析[J].浙江医学,2020,42(14):1536-1538+1574.

[6]杨秋平,李莹莹,杨仕坤,董丽儒,唐慧,熊艳杰,李双,宋旭东.肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤1例[J].诊断病理学杂志,2020,27(05):336-338.

[7]陈沙,刘繁荣,杨高亮,程秀芝.罕见肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤1例[J].诊断病理学杂志,2020,27(04):244+249.

[8]缪俊俊,张晗婕,刘标.肺黏液腺腺瘤1例[J].诊断病理学杂志,2020,27(10):748+758.

[9]高爽,侯慧,肖明明,秦瑶,郑静,景士兵.肺纤毛黏液结节性乳头状肿瘤的临床病理学特征[J].诊断病理学杂志,2021,28(02):139-141.