CD30靶向治疗概述

针对CD30的靶向治疗已改变了诸多淋巴组织增殖性疾病的临床诊疗，包括经典型霍奇金淋巴瘤和某些类型的T细胞淋巴瘤。此外，正在进行的试验甚至评估抗CD30靶向治疗在表达CD30的B细胞淋巴瘤中的作用。

目前主要有两种类型的CD30靶向治疗，分别是体液性及细胞性。体液性靶向治疗所用是人源化抗CD30抗体维布妥昔单抗，细胞性靶向所用是针对CD30阳性细胞的自体嵌合T细胞（CAR-T细胞）。

1. CD30阳性造血系统恶性肿瘤维布妥昔单抗的治疗

维布妥昔单抗是一种直接针对CD30的人源化嵌合抗体、通过可被蛋白酶裂解的连接体共价结合于强力微管干扰剂制成的抗体-药物偶联物。该药物结合于CD30的膜受体，CD30与抗CD30的药物形成复合体通过受体介导的内吞进入细胞内部，然后该复合体与溶菌酶融合，导致前述连接体被蛋白酶裂解，在胞质内释放出游离的药物。该药物结合于微管，导致细胞周期G2/M阻滞、并同时诱导凋亡。该药物也可进入细胞外的周围环境，此时可诱导周围细胞的凋亡而不管其CD30状态如何。

2021年6月，美国临床试验注册平台已有168项维布妥昔单抗的实验。本文仅简单介绍2-3期实验和FDA已批准应用的情况。

维布妥昔单抗治疗CD30阳性造血系统恶性肿瘤大部分情况下是安全、有效的，相关副作用有外周神经病变、疲倦、恶心、关节疼痛、发热。中性粒细胞减少、血小板减少、高血糖的情况也有报道。罕见并发症是进行性病毒性多灶性白质脑病。

2011年，美国FDA批准维布妥昔单抗用于两种适应症：（1）自体干细胞移植治疗失败、或不适合自体干细胞移植而至少2次多药化疗失败的霍奇金淋巴瘤；（2）此前至少一次多药化疗失败的系统性间变性大细胞淋巴瘤。所有维布妥昔单抗适应症都需要有CD30的表达，具体指恶性细胞的CD30阳性率≥10%、或全部浸润的淋巴细胞有细胞膜、细胞质、和/或高尔基体区的任何程度表达（根据临床试验数据而定）。

非对照性2期试验中，复发性或难治性霍奇金淋巴瘤患者维布妥昔单抗挽救治疗可取得较高的客观缓解率，并转化为生存改善。这些结果引发了3期AETHERA试验，即患者自体干细胞移植后用维布妥昔单抗作为巩固治疗：延长了无进展生存时间，并降低了疾病进展或死亡风险。

此后，FDA又批准了该药联合阿霉素、长春花碱、氮烯咪胺用于III-IV期霍奇金淋巴瘤。博来霉素换为维布妥昔单抗，可降低肺毒性，但会有显著的中性粒细胞减少及外周神经病变，尤其老年患者。不过，维布妥昔单抗加阿霉素、长春花碱、氮烯咪胺的联合似乎前景不错。拓展至维布妥昔单抗加阿霉素、长春花碱、氮烯咪胺联合用于非巨块型局限期霍奇金淋巴瘤的试验，因显著毒性而终止，具体如神经病变、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热。此外，这一联合用药也不适用于早期病变。

维布妥昔单抗与其他化疗药物（吉西他滨、苯达莫司汀、氮烯咪胺）联合用于一线或补救治疗的情况也正在评估中，且发现有显著获益，尤其在老年患者。2016年，FDA批准PD-1抑制剂纳武单抗用于自体干细胞移植后复发的霍奇金淋巴瘤。维布妥昔单抗与免疫检查点抑制剂的联合也极具前景，因为可以极好的平衡有效性和耐受性。由于免疫介导的副作用也比较轻微，因此并无患者因免疫相关毒性而终止治疗。霍奇金淋巴瘤一种新型免疫治疗方案正在临床评估中，即AFM13通过NK细胞介导的免疫治疗作为一线抗CD30/CD16的双抗，1期临床研究在有效性和安全性方面很不错。

一项自2014年开始的2期开放研究中，单药维布妥昔单抗对于复发T细胞淋巴瘤的有效性高达41%。维布妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、强的松用于此前未治疗的CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的临床试验表明，效果堪比标准CHOP方案。维布妥昔单抗联合CHP方案改善无进展生存期的，其中位数从20.8个月延长至48.2个月，且毒性无明显增强，现在已成为系统性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的标准治疗方案。

2018年，FDA批准维布妥昔单抗联合化疗用于此前未治疗过的系统性间变性大细胞淋巴瘤或其他表达CD30的外周T细胞淋巴瘤，包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤及非特殊类型外周T细胞淋巴瘤。

2015年，据报道单药维布妥昔单抗对CD30阳性T细胞比例较高的进展期蕈样肉芽肿及Sézary综合征有获益。2017年，FDA批准维布妥昔单抗用于此前系统治疗过的成人皮肤原发间变性大细胞淋巴瘤或表达CD30的蕈样肉芽肿。

弥漫大B细胞淋巴瘤中，CD30有不同比例的表达，也引发了几项正在进行的研究，尤其是对于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤及其他B细胞恶性肿瘤。尤其伴显著CD30表达的纵隔原发B细胞淋巴瘤，已有维布妥昔单抗联合其他药物的新型治疗方案。比如维布妥昔单抗联合纳武单抗证实有较高抗肿瘤活性，完全缓解率可达37%，且安全性可控。

总之，随着维布妥昔单抗临床研究的进展，FDA逐渐放宽已批准治疗方案的适用范围。

2. CD30靶向的CAR-T细胞

具有嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）的T细胞称为CAR-T细胞。之所以称为“嵌合”，是因为其跨膜受体具有一个细胞内结构域、一个跨膜结构域、一个单链可变区，后者特异性输送CAR-T细胞并结合于肿瘤相关抗原。因此该分子具有B细胞受体和T细胞受体。现在最常用的是二代CAR-T细胞，含有细胞内结构域及一个第二激活结构域（如CD27）。生产CAR-T细胞时，从患者收集外周T细胞，然后扩增并导入特别设计的CAR基因。

2021年6月，美国国家医学图书馆已列出20项CD30靶向CAR-T细胞的临床试验，大部分处于招募期。CAR-T细胞的应用，对进展期/难治型弥漫大B细胞淋巴瘤、其他B细胞淋巴增殖性疾病提供了极有价值的治疗。所有这些情况下，嵌合的T细胞产生针对恶性细胞克隆表达的B细胞标记。

最近，针对CD30的维布妥昔单抗治疗取得成功，引发了研究者开创针对CD30的CAR-T细胞的研究兴趣。I期的CD30-CAR-T细胞研究纳入了复发/难治型霍奇金淋巴瘤及表达CD30的非霍奇金淋巴瘤，未预先化疗的情况下应用CAR-T细胞，未见显著毒性，但6例霍奇金淋巴瘤患者中仅1例达到了完全缓解。后续研究更改了方案，在CAR-T输注之前进行了淋巴细胞消减性化疗，结果表面提高了有效性，59%的患者达到了完全缓解。

CAR-T细胞治疗，会有特殊的治疗相关并发症，且副作用可能很显著，具体包括细胞因子释放综合征、巨噬细胞活化综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。细胞因子作用可导致低血压、神经系统改变、低氧、发热。神经毒性症状则包括言语困难、癫痫、惊厥、谵妄、幻觉。

非常初步的研究似乎已取得了共识：针对CD30的CAR-T细胞可以成功的用于此前积极治疗过的复发或难治型霍奇金淋巴瘤，具体为氟达拉滨方案的淋巴细胞消减后、输注针对CD30的CAR-T细胞。

全文完

往期回顾：

CD30阳性淋巴增殖性疾病及CD30靶向治疗（一）

CD30阳性淋巴增殖性疾病及CD30靶向治疗（二）

CD30阳性淋巴增殖性疾病及CD30靶向治疗（三）

CD30阳性淋巴增殖性疾病及CD30靶向治疗（四）

CD30阳性淋巴增殖性疾病及CD30靶向治疗（五）

CD30阳性淋巴增殖性疾病及CD30靶向治疗（六）

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参考文献

Schwarting R, Behling E, Allen A, Arguello-Guerra V, Budak-Alpdogan T. CD30+ Lymphoproliferative Disorders as Potential Candidates for CD30-Targeted Therapies. Arch Pathol Lab Med. 2022;146(4):415-432.

doi:10.5858/arpa.2021-0338-RA