以例学病-肺圆细胞肉瘤之辨（二）

强子华夏病理 2022-05-07 495 评论

[导读] 编译整理：强子

病例小结

肺部原发恶性肿瘤中，癌占大多数，肉瘤仅为小部分。肺原发肉瘤的明确诊断，具有重要临床意义，其中的小圆细胞肿瘤由于形态学具有显著重叠，免疫表型可能也并无特异性，因此准确诊断更是难度颇大。实际工作中，应注意结合组织学表现、必要的辅助检查来争取得出准确结果。

患者的临床特征对于肉瘤的鉴别诊断也有帮助：肉瘤多发生于年轻人；肺癌近90%发生于吸烟者。当然，这些也并非总有帮助，如本文病例2为年龄较大女性。影像学特征也有帮助，如病变的特征及分布情况：肺部肿物为主，并有增大或异常的局部淋巴结，则倾向于癌；对大部分肉瘤来说，通过淋巴管转移的情况极为少见。确诊为肺部肉瘤之后，还应进一步确定是原发、还是转移，且对于肺部肉瘤来说，后者更为多见。

本文所述三个病例，病理表现为肺原发小圆细胞肉瘤，对于病理医师来说，诊断有一定难度。病例1最终诊断为Ewing肉瘤，该肿瘤一般表现为儿童的骨恶性肿瘤，但也可发生于成人，且12%可发生于骨外。本例因INSM1阳性而考虑为神经内分泌肿瘤，这也不奇怪：Ewing肉瘤此前曾归为原始神经外胚层肿瘤家族，表达神经内分泌标记并不少见；文献中报道，Ewing肉瘤表达INSM1的几率为20%-60%，罕见情况下还可表达Syn、CgA、CD56。另一常见陷阱是表达广谱CK，约25%的Ewing肉瘤具有此表现；加之Ewing肉瘤中这一标记可呈逗点状着色，可能和肺小细胞癌混淆。本例第二次活检中加做的CD99免疫组化呈均一的细胞膜弥漫着色，更是有助于Ewing肉瘤的诊断。

其实很多间质性、非间质性肿瘤都可表达CD99，具体如小细胞肺癌、促纤维结缔组织增生型小圆细胞肿瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、CIC重排的肉瘤、淋巴母细胞淋巴瘤等，但其中很多肿瘤CD99的表达方式和阳性强度有所不同，而CD99在细胞膜呈弥漫强阳性，对于Ewing肉瘤的敏感性较高。NKX2.2和PAX7在Ewing肉瘤也有中至高的敏感性和特异性，但目前应用较少。

“Ewing样肉瘤”的诊断，可能不是那么直接。之所以命名为“Ewing样肉瘤”，是因为该组肿瘤形态学、免疫组化、分子特征和Ewing肉瘤之间有不同程度的相似性。本文中的第二例，根据其组织学表现、免疫组化CD99为细胞膜弥漫阳性、断裂探针FISH检测检出EWSR1重排，最初诊断为Ewing肉瘤。不过，再次活检的组织学表现并非Ewing肉瘤特征，且靶向测序未检出融合配体，因此最初的诊断可能并不准确。其实EWSR1重排并非Ewing肉瘤所特有，其他可以出现这一分子特征的情况还有：促纤维结缔组织增生型小圆细胞肿瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、血管瘤型纤维组织细胞瘤、肺原发黏液肉瘤、透明细胞肉瘤、涎腺玻璃样变的透明细胞癌等。其实第五版（2020年版）骨和软组织WHO分类中，也重新定义并区分了伴EWSR1或FUS融合、而配体并非ETS家族基因的圆细胞肉瘤及梭形细胞肉瘤。由于未能明确融合基因的配体，因此病例2无法得出明确结论；但鉴于其形态学、免疫表型都不是Ewing肉瘤的常见表现，本文还是将其诊断为Ewing相关的肉瘤。鉴于第二次活检是治疗后，因此治疗相关的改变或遗传学进展可能也影响了准确诊断。不过，免疫组化有助于排除非间叶性分化的情况，如癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤。

实际上，随着分子检测应用越来越多及相关进展，持续出现了很多新定义的肉瘤类型，此前可能会称之为“非典型Ewing肉瘤”或“Ewing样肉瘤”，而现在就有了更特异的分类。本文中的病例3就是这样。CIC重排肉瘤此前归为“Ewing样肉瘤”，发现有代表性的遗传学改变后就不是这样了，2020年WHO分类将其归为独特病种。

CIC重排肉瘤最多见于四肢或躯干的软组织，但肺原发也有报道。组织学上表现为小圆形细胞、呈片状生长，有纤维间隔将其分为小叶状。常见少量梭形细胞或上皮样成分。CIC基因重排（最常见与DUX4融合）是该肿瘤的分子特征。其实CIC重排肉瘤也是此前所称“Ewing样”肉瘤中最常见的遗传学改变，可高达所有病例的79%。CIC重排肉瘤预后差，5年生存率17%至43%。

伴BCOR遗传学改变的肉瘤，是“Ewing样肉瘤”中的另一种情况。该组肿瘤最常见于盆腔和下肢，但也有肺部原发的罕见报道。该肿瘤大部分发生于儿童及青少年，但本文病例3为26岁。组织学上，该肿瘤形态学表现不一：尽管部分病例主要为Ewing样小蓝圆细胞，但也可部分或全部为梭形细胞。圆细胞排列呈巢状、片状，而梭形细胞则多为胖梭形，排列呈短束状，此时可呈席纹状或鱼骨样。伴BCOR遗传学改变的肉瘤中，最常见遗传学改变是与CCNB3融合；其他报道过的遗传学异常还有内部短串联重复、与MAML3或ZC3H7B的融合，当然也有部分病例未检出融合配体。伴BCOR重排的肉瘤预后显著好于CIC重排肉瘤，与Ewing肉瘤相似，5年生存率72%-80%。病例3的形态学和免疫组化并无特殊诊断意义，但FISH检测检出BCOR重排而得以明确诊，也突显了肉瘤病例诊断中分子检测的重要意义。