【摘要】琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌（SDH-RCC）是2016年世界卫生组织肾细胞癌分类中的一个独特亚型。它与SDH基因胚系突变有关，最常见于青年期。肿瘤呈实性巢状或小管状排列，常伴囊性变。肿瘤由立方到卵圆形细胞组成，核圆形，染色质分散，核仁不明显。胞质呈嗜酸性或絮状，但不是真正的嗜酸性细胞。最典型的组织学特征是胞质空泡或包涵体的存在。免疫组化SDHB表达缺失提示SDH突变，但需基因检测确诊。低级别肿瘤预后良好，高级别核、肉瘤样改变或凝固性坏死者预后较差，本病需要长期随访。本文对SDH-RCC的临床特点、组织形态学、免疫表型、分子遗传学、鉴别诊断做一综述。

【前言】琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌（SDH-RCC）是世界卫生组织2016年肾细胞癌分类中一种独特亚型^[1]。它非常罕见（占所有肾癌的0.05%～0.2%），最常见于青年期患者^[2]。2004年，Vanharanta等人首次描述了3例肾癌患者的发病年龄较年轻（24,26和28岁），他们的家族患有遗传性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤并伴有SDHB胚系突变^[3]。他们提出，SDHB胚系突变可导致早发性肾癌。从那以后，关于SDH基因突变患者的肾脏肿瘤陆续报道^[4-13]。这些肾脏肿瘤被诊断为透明细胞性肾细胞癌、2型乳头状肾细胞癌、嫌色性肾细胞癌、嗜酸细胞瘤或未分类的肾细胞癌。这些早期的报道很少描述肿瘤的形态学和免疫染色结果，因此不确定它们是否SDH-RCC。2011年，Gill等解释了这种肾肿瘤具有独特的组织形态学^[14]。2013年，由于发表的病例很少，它作为暂定实体被纳入国际泌尿外科病理学会温哥华分类^[15]。2014年和2015年，Gill等^[2]和Williamson等^[16]分别发表了27例和10例患者的两项大型研究。2016年，SDH-RCC被世界卫生组织认可为RCC的一种形态独特亚型。

【临床特征】SDH-RCC几乎总是发生在SDH胚系突变的患者中，最常见的是SDHB，不常见的SDHC，很少发生SDHA或SDHD^[2,16,17]。编码SDH亚单位的胚系基因突变容易发生副神经节瘤/嗜铬细胞瘤、2型胃肠道间质瘤，很少发生RCC和垂体腺瘤^[18-20]。副神经节瘤/嗜铬细胞瘤长期以来被称为“10%肿瘤”。然而，据估计，高达30%的副神经节瘤/嗜铬细胞瘤是遗传性的。大约一半的家族性病例是由SDH基因突变引起的。大约40%的副神经节瘤和3%的嗜铬细胞瘤是SDH缺乏的^[18]。SDH缺陷型胃肠道间质瘤占散发性胃肠间质瘤的5%～7.5% ^[19]。它们具有明显的临床和形态学特征。他们常发生于儿童和青年期，表现为胃多灶性病变，上皮样形态，缺乏KIT和PDGFRA突变；而且经常转移到淋巴结但倾向于惰性的生物学行为。预后不能通过肿瘤大小或核分裂象来预测。它们对伊马替尼无反应，但对第二代酪氨酸激酶抑制剂可能有更好的反应^[19]。SDH缺陷型垂体腺瘤仅占未选择性垂体腺瘤的0.3%。发病年龄小，多为大腺瘤，常分泌催乳素，男性略多见^[20]。迄今为止，至少有70例明确的SDH-RCC（由典型的形态学、免疫染色结果和分子研究确定）已经发表。4例经病理证实具有对侧SDH-RCC，1例肾脏上下极均有肿块。男性稍微多见（男女比例为1.75:1）。首次发病的平均年龄为36～40岁（14～76岁）。患者可因体检而偶然发现，无尿频、尿急、尿痛及肉眼血尿，无腰腹部疼痛及寒战发热等症状。体格检查未见异常^[26,28,29]。具有典型低级别核的SDH-RCC转移的风险较低（12%），通常仅通过完全切除即可治愈。然而，高级别细胞核、肉瘤样改变或凝固性坏死的肿瘤转移风险高（70%），需要积极的根治性治疗^[2]。由于某些SDH-RCC可能是一种系统性疾病，因此也建议对其他综合症候表现（副神经节瘤/嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤、垂体腺瘤）的患者进行定期随访。

【大体病理学】大体可见肿瘤边界清楚，被褐色或红棕色假包膜包围，切面有时可见出血。多数肿瘤为实性，有时可见囊性变（图1）。

【组织病理学】显微镜下，肿瘤边界清楚或呈分叶。肿瘤呈实性巢状或小管状排列，常伴有囊性变，囊性区域通常含有淡嗜酸性液体（图2）。也可呈巢团状、梁索状结构分布于疏松水肿的间质或瘢痕周围，类似于嗜酸细胞腺瘤。良性肾小管或肾小球常被包围在肿瘤周围。瘤内常见肥大细胞（图3）。少数肿瘤可见明显的黏液样或玻璃样基质。肿瘤由立方到卵圆形细胞组成，核圆形，具有神经内分泌样的细腻染色质，核仁不明显（ISUP核级一般为1级或2级）。胞质呈嗜酸性或絮状，但不是真正的嗜酸性细胞，部分肿瘤细胞也可胞质透亮。最典型的组织学特征是胞质空泡或包涵体的存在，即为电镜下见到的胞质液泡或包涵体，它们代表增大的线粒体（图4）^[21]。一些肿瘤表现出明显的核仁、肉瘤样改变或凝固性坏死特征。在这类肿瘤中，在整个切片中寻找典型的低级别形态或胞质内包涵体有助于诊断^{[2,14,16,27,29]}。

【免疫表型】免疫组化上，肿瘤通常表达PAX8和EMA（可能是局灶阳性）^[2]。许多病例（68%）显示所有细胞角蛋白（CK）呈阴性表达^[2]。CD10的表达从阴性到弥漫阳性不等^[16]。vimentin、CD117、RCC抗原、碳酸酐酶IX（CAIX）、嗜铬粒蛋白（CgA）、syn、cathepsin K、TFE3和HMB45染色通常呈阴性，但肿瘤中的肥大细胞波形蛋白（图5）和CD117（图6）阳性^[2,16]。所有病例SDHB免疫染色均为阴性（图7），只有与SDHA胚系突变相关的肿瘤SDHA免疫染色为阴性。

【分子遗传学及发病机制】SDH也被称为线粒体复合体2，由几个亚基（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2）组成^[18]。它是连接三羧酸循环和电子传递链的关键呼吸酶，其作用是催化琥珀酸向富马酸的能量依赖性转化。除了其代谢作用，SDH是公认的肿瘤抑制基因参与肿瘤形成。当线粒体复合体2的任何组成部分经历双重失活（几乎1个胚系和1个体细胞突变）时，整个复合体变得不稳定，并导致SDHB亚基降解。SDH缺陷型肿瘤的发生机制尚不完全清楚，但似乎与转录因子缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）介导的假性缺氧反应有关。HIF是一种序列特异性的DNA结合转录因子，促进细胞在缺氧条件下的适应和生存。它是由1α和1β亚基组成的异源二聚体。线粒体复合体缺失，以及VHL突变，导致HIF的稳定。SDH的失活导致琥珀酸的积累，并导致HIF-a的稳定和活化。然后HIF-α迁移到细胞核并与HIF-β结合形成一个活跃的转录因子，诱导参与血管生成（如VEGF）、能量代谢、生存和生长的几个基因的转录^[18,22]。

Calió等最近报道了4例TFE3染色阳性和SDHB染色阴性的RCCs^[23]。肿瘤表现出Xp11易位性RCCs和sdh缺失性RCCs的多种形态。分子研究显示，所有肿瘤均存在TFE3基因重排，3例肿瘤存在SDHB突变（1例胚系突变）。作者推测，在这类肿瘤中，SDH突变是肿瘤发生的驱动因素，TFE3随后发生易位。然而，Chou等人报道在30个SDH缺陷型RCCs中没有TFE3基因重排^[24]。他们指出，Calió等研究中TFE3分裂信号模式的百分比相当低（平均16%；范围为12%～19%)，并建议荧光原位杂交临界结果应谨慎解释。可能需要进一步的研究来解决这个问题。

【鉴别诊断】鉴别诊断包括（1）嗜酸细胞瘤：该肿瘤主要由嗜酸性细胞组成，细胞呈圆形，核级很低，没有典型的细胞质内空泡及包涵体，也很少见嗜酸性絮状物；免疫组化CD117及SDHB染色阳性有助于鉴别诊断，CD117是原癌基因的蛋白产物，在远端肾小管起源的肾肿瘤如嗜酸细胞腺瘤和嫌色细胞癌阳性表达；明显的肿瘤内肥大细胞也是SDH缺陷型RCC的诊断线索。（2）嫌色性肾细胞癌：肿瘤通常由淡染及嗜酸性细胞组成，细胞边界清楚，具有核周空晕，细胞核不规则，有时可见双核。免疫组化有助于两者的鉴别，嫌色细胞癌的肿瘤细胞通常弥漫表达CK7、CD117及肾特异性cadherin，而HNFIB呈阴性。（3）透明细胞肾细胞癌：常由透明细胞组成，组织结构多样。肿瘤细胞胞质有时明显嗜酸，并呈巢状生长，这与SDH-RCC组织学表现非常相似，CAIX及vimentin通常呈弥漫阳性，而SDHB染色阴性或弱阳性表达可以鉴别。（4）嗜酸性实性和囊性肾细胞癌：肿瘤由多少不等的实性区与大小不等的囊腔混合而成；囊腔衬覆具有嗜酸性胞质的鞋钉样细胞，实性区肿瘤成片状/腺泡状或巢状分布，瘤细胞胞质丰富，局灶核仁明显，可有多核细胞，间质可见淋巴单核细胞和泡沫细胞散在或灶状分布，部分病例可见散在钙化或砂砾体；肿瘤细胞弥漫表达PAX-8，CK20和CD10弥漫或局灶阳性，CK7局灶阳性，CD117偶见局灶阳性。（5）XP11.2易位相关的肾细胞癌：瘤细胞主要由透明细胞构成的乳头样结构，也可由絮状嗜酸性胞质构成的腺管结构（多见于NONO-TFE3易位肾细胞癌）。XP11.2易位相关的肾细胞癌表达TFE3和SDHB^[25]。

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