高级别浆液性癌的病理机制

卵巢上皮来源的癌以往认为发生于卵巢表面上皮，这是一种衬覆于腹膜腔、并被覆于大部分内脏器官的变异的间皮。表面上皮的内陷导致皮质包涵囊肿的出现。这类囊肿很多衬覆的是扁平上皮，类似卵巢表面上皮。囊内衬覆的细胞免疫组化一般表达间皮标记，如WT1、calretinin。

第二种类型的卵巢皮质囊肿衬覆的是腔缘有纤毛表现的柱状细胞，类似苗勒管上皮。从发育的角度来说，苗勒管是包括输卵管、子宫、宫颈、阴道上半部分在内的女性生殖道成分的原基。苗勒型卵巢皮质囊性可能来源于间皮囊肿的化生性改变，周围有卵巢间质支持。另外，这类囊肿可能来自于卵巢外，如输卵管上皮、卵巢旁衬覆的苗勒型上皮、泡状附件（para-tubal cysts）、输卵管子宫内膜异位、子宫内膜异位、子宫颈内膜异位（所谓的第二苗勒系统）。这些囊肿免疫组化表达PAX8，一般不表达calretinin。

图20. 卵巢的良性皮质囊肿。（A）图示良性皮质囊肿，衬覆的是分泌细胞及柱状细胞；（B）免疫组化这类卵巢皮质囊肿的衬覆上皮弥漫阳性表达PAX8。

衬覆苗勒源性上皮的卵巢皮质囊肿似乎发生于青春期后，即卵巢被膜在排卵中出现破裂、上皮陷入之后，而陷入的上皮可能来源于第二苗勒结构或输卵管的伞端。此外，苗勒型卵巢皮质囊肿的相对比例在绝经期后有所增加，说明这类囊肿至少有一部分实际是来源于此前存在的卵巢表面上皮型皮质囊肿出现苗勒源性化生而来。

衬覆苗勒上皮的囊肿进展为浆液性肿瘤的观点已得到证实并接受，具体如浆液性囊腺瘤、腺纤维瘤、交界性浆液性肿瘤、低级别浆液性癌。不过，从良性囊性结构转化为高级别浆液性癌的情况罕见。这些都和高级别浆液性癌来自卵巢皮质囊肿的概念格格不入。

我们对高级别浆液性癌发生机制理解的革命性进步其实只有二十余年。一切源自BRCA1和BRCA2肿瘤抑制基因的发现。约5%至10%的卵巢癌是由于易感基因的遗传性种系突变，其中约90%具有BRCA1或BRCA2基因的突变。突变携带者70岁时发生卵巢癌的风险相比普通人群的终生罹患风险升高（40%至60%，后者为1.3%）。遗传性卵巢癌综合征女性可以进行降低风险的双侧输卵管-卵巢切除手术。自2000年起，有几项关于这类标本组织学所见的报道。出人意料的是，提示高级别浆液性癌前驱病变的上皮异常主要见于输卵管、而不是卵巢。2005年，布列根医院研究小组介绍了BRCA突变女性输卵管标本常规检查的输卵管伞端切开和全面检查（SEE-FIM）方案。这一方案引发了早期浆液性癌、其他相关病变报告的增多，具体可见于约2%的病例，主要位于输卵管伞端。这一发现引出了卵巢或盆腔其他部位浆液性癌来源于输卵管的假说。此外，随着SEE-FIM方案的应用，高级别浆液性癌患者约50%发现有这类病变。后续研究中，这类病变的检出率20%至60%不等。

输卵管衬覆的正常上皮是比例不一的柱状细胞及分泌细胞。这类上皮暴露于多种炎症刺激中如排列的卵巢滤泡释放的液体、倒流的经血。暴露于这类有害刺激下的细胞、尤其输卵管伞端处的细胞可出现DNA损伤，经历癌前病变的系列改变而最终导致癌的发生。形态学异常的出现，起自主要为斑片状分布的分泌细胞反而成为了分化更好的柱状细胞。这一改变可见于输卵管的任何部分，称之为分泌细胞过度生长。

图21. 正常输卵管衬覆上皮的组织学表现，为假复层排列的柱状细胞和分泌细胞。

图22. 输卵管中的分泌细胞过度生长，其特点为衬覆细胞主要为分泌细胞。注意，图中右下角还是正常的柱状细胞为主。

输卵管中的分泌细胞长期、反复受到炎症因子刺激，可导致DNA损伤和TP53介导的凋亡。随着时间的延长，这些细胞部分可获得TP53突变、但尚不能维持细胞的过度增生。这些细胞免疫组化强阳性表达p53，由此形成的病变称之为p53印迹（signature），具体是指输卵管上皮细胞出现12个或更多、连续的p53阳性正常表现分泌细胞。这一病变主要位于输卵管远端，且是癌的非强制性（nonobligatory）前驱病变。健康人和BRCA突变的输卵管中均可有多灶的p53印迹。

图23. 输卵管中的p53印迹。（A）一例p53印迹的输卵管，输卵管上皮的细胞增多，有异型性。（B）免疫组化p53，可见大部分细胞为阳性，提示为p53印迹。（C）免疫组化Ki-67，仅少数细胞阳性。

P53印迹进展为肿瘤性病变，涉及获得更多遗传学改变，如BRCA1/BRCA2的突变或高甲基化、stathmin升高、端粒酶缩短、cyclin E扩增。由此导致病变即称之为输卵管浆液性上皮内癌（STIC）的上皮内肿瘤，具体表现为细胞增生增强，细胞核深染、多形，细胞排列极向缺失，核分裂活性增加。除免疫组化p53阳性外，这类病变的Ki-67增殖指数高。部分病例中，p53印迹可能有p53的无义突变，此时免疫组化p53不着色，但DNA损伤标记αHIA标记可识别出来。

图24. 输卵管浆液性上皮内癌。（A）输卵管浆液性上皮内癌形态学表现为细胞增生，细胞核深染、多形，极向丧失。相邻的正常黏膜则为无非典型的柱状上皮、单层排列。（B）免疫组化p53，在输卵管浆液性上皮内癌呈细胞核弥漫强阳性着色，而相邻的正常上皮为野生型着色（局灶弱阳性）。（C）免疫组化Ki-67，在输卵管浆液性上皮内癌阳性细胞比例大于60%，而相邻的正常上皮中阳性指数仅为2%。

输卵管浆液性上皮内癌来源的恶性细胞可侵及输卵管管壁，并进展为输卵管的浸润性癌。另外，输卵管浆液性上皮内癌来源的恶性细胞可种植至卵巢表面并进展为卵巢高级别浆液性癌。来源于输卵管浆液性上皮内癌的癌细胞也可脱落至腹腔并形成腹腔/网膜的高级别浆液性癌。因此，根据目前的观点，盆腔的高级别浆液性癌大部分为输卵管上皮来源。盆腔高级别浆液性癌发生过程中，输卵管浆液性上皮内癌的关键作用也有分子证据支持：靶向测序发现癌前的输卵管病变中有TP53突变，这一点和盆腔多个部位高级别浆液性癌中是一致的。

图25. 同一输卵管中的正常输卵管上皮（图中右侧）及相邻的输卵管浆液性上皮内癌，后者细胞更为丰富、细胞核深染、有异型性。

图26. 同一输卵管中的浆液性上皮内癌（图中左侧）及相邻的高级别浆液性癌。其实两种病变中可能会有相似的组织学表现，只是癌的部分会有更高级别的异型性及怪异的细胞核。

图27. 发生于输卵管伞端浆液性上皮内癌的高级别浆液性癌。

图28. 输卵管浆液性癌大体表现，肿瘤紧邻输卵管伞端。

无浆液性上皮内癌的高级别浆液性癌也有报道，说明可能还有其他的、尚未认识到的前驱病变。多项研究表明，系统性或进展期高级别浆液性癌患者输卵管内的黏膜内癌发生率10%至60%不等，说明高级别浆液性癌中有很大比例并未发现输卵管的早期恶性病变。

世界卫生组织最近提出了详细检查后未能确定前驱病变情况下确定原发部位的标准。根据该方案，卵巢的肿瘤在没有明确的输卵管浆液性上皮内癌、或输卵管内未见黏膜内癌且排除了子宫高级别浆液性癌的情况下，可认为是卵巢原发。与此类似，卵巢、输卵管、子宫无原发肿瘤情况下的腹膜癌，可推测为发生自腹膜。不过，已发表的文献中尚无明确的证据支持这一理论。

Soong等人进行的一项有趣研究可能更好的阐明了这个问题。对32例高级别浆液性癌女性看似“正常”输卵管进行详尽分析，13例发现了癌前细胞的极早期迹象（该研究者称之为“早期浆液性增生”【early serous proliferations，ESPs】）。考虑到部分“早期浆液性增生”可能发生高级别浆液性癌，研究者对这13例女性的输卵管进行了TP53分析，但未见输卵管浆液性上皮内癌证据。不过，这13个病例中有12例“早期浆液性增生”中检出的突变和盆腔中发现的癌中突变相匹配。

根据上述结果，该研究的作者得出结论：部分“早期浆液性增生”存在于输卵管、存活于其他部位、最终演变成高级别浆液性癌。他们对这种现象创造了一个名词：前驱逃逸（precursor escape）。根据这一概念，有TP53和其他基因突变的细胞不会表现出形态学可见的恶性。此外，它们还有能力在其他部位（如腹膜或卵巢）存活和增生，且经过不同的时间间隔后发生高级别浆液性癌。不过，在输卵管中的这些细胞并不会进展为输卵管浆液性上皮内癌。这可能也就解释了输卵管无浆液性上皮内癌证据的情况下发生卵巢及腹膜进展期癌的情况。

“前驱逃逸”的概念作为高级别浆液性癌发生的机制之一，尽管很有吸引力，但仍需更多研究证实。此外，“早期浆液性增生”形态学特征、免疫组化表现、遗传学特点等的精准确定，仍需进一步明确。

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女性盆腔浆液性肿瘤及相关病变详解（一）                                                                                          女性盆腔浆液性肿瘤及相关病变详解（二）                                                                                        女性盆腔浆液性肿瘤及相关病变详解（三）                                                                                        女性盆腔浆液性肿瘤及相关病变详解（四）                                                                                          女性盆腔浆液性肿瘤及相关病变详解（五）  

参考文献

Rashid S, Arafah MA, Akhtar M. The Many Faces of Serous Neoplasms and Related Lesions of the Female Pelvis: A Review. Adv Anat Pathol. 2022;10.1097/PAP.0000000000000334.

doi:10.1097/PAP.0000000000000334