认识到血管内淋巴瘤的存在已有半个多世纪。这一肿瘤并不常见，其名称也经历了诸多变更：最初因其独特生长方式而被认为来源于内皮细胞，因此称其为“血管内皮瘤病（angioendotheliomatosis）”；上世纪八十年代后期，免疫组化及Southern Blot技术的应用明确将其归类为血液系统病变，并重新命名为亲血管性大细胞淋巴瘤（angiotrophic large cell lymphoma）。不管名称如何变化，几十年来的一个共识是血管内淋巴瘤为高级别肿瘤，预后差。

就血管内淋巴瘤而言，最常见为B细胞来源，T细胞及NK细胞血管内淋巴瘤极为罕见，但世界卫生组织著作也将其归为单独病种。就血管内大B细胞淋巴瘤来说，最新版世界卫生组织著作将其定义为局限于血管内（尤其毛细血管）生长的淋巴瘤。由于该组肿瘤外周血循环中一般不会有肿瘤细胞，且并不形成血管外的肿物，因此以往很多病例都是尸检中才得以确诊，其他则是有皮肤受累、或偶见。

由于血管内大B细胞淋巴瘤的诊断中存在诸多困难，因此美国病理专家Davis在美国病理学家协会(College of American Pathologists，CAP)官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》发表文章，详细介绍了血管内大B细胞淋巴瘤的相关知识点，并通过文献检索等方式、以病例的形式介绍了该肿瘤诊断中的陷阱。为帮助大家更好的了解这一病变并避免实际工作中的误诊误判，我们将该文要点编译介绍如下。

流行病学、临床表现及诊断

血管内大B细胞淋巴瘤一般发生于34-90岁患者，文献报道的年龄中位数60-70岁不等。美国2000-2013年间年龄调整后的发病率为0.095例/百万人。临床症状取决于病变所在部位，而最常见发病部位为中枢神经系统和皮肤。55-76%的患者会有部分B组症状，尤其是发热；罕见病例中也可有非典型表现，如副肿瘤综合征（paraneoplastic syndromes，具体如不恰当的抗利尿激素分泌导致的症状）。不过，无症状、偶然得以确诊的情况也不少见。

该肿瘤初步筛查性诊断所知极少，部分是因为这一肿瘤极少表现为外周血涂片异常，且全血计数可能仅为非特异性表现，如贫血、血小板减少、白细胞减少。肿瘤科医师和放射科医师同样将血管内大B细胞淋巴瘤视为“百变魔君（great mimicker）”，因为它可表现为反应性病变而造成诊断困难。PET-CT在有症状患者的评估中可能有帮助，血管内大B细胞淋巴瘤累及的组织可为高代谢、由此而进一步活检。PET-CT也可用于监测治疗后患者的复发。

目前尚无血管内大B细胞淋巴瘤特有的分期方案，研究表明可采用相对经典的分期指标，如影像学、骨髓活检、多种血液化学分析指标、器官累及的证据等，这些在评估病变情况及进展方面可能有一定价值。

组织学、亚型、免疫组化及分子表型

组织学检查是明确诊断血管内大B细胞淋巴瘤的关键。有时可能是对病因不明的发热患者及有神经系统症状患者进行随机活检、尤其皮肤处的随机活检而得以确诊。如果临床考虑为血管内淋巴瘤，则皮肤是易于活检供病理检查的部位。如果症状及临床表现提示具体器官的功能异常，则可能会进行相应器官的活检。其他病例则是偶然得以确诊。

从临床角度来说，血管内大B细胞淋巴瘤尤其可能类似其他良性或恶性病变，且良性病变可能类似血管内大B细胞淋巴瘤。这两种情况下的相似性一般都不会导致病理鉴别困难，因为其他良性及恶性病变在病理方面、不管是大体还是显微镜下都会显著不同于淋巴瘤。

血管内大B细胞淋巴瘤主要有两种组织学类型，以往根据地域将其分为“西方”型和“亚洲”型，前者即经典型，后者即嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndrome）相关型。这两种类型均为典型的大而非典型淋巴细胞构成，染色质可为开放表现，一个或多个显著核仁，胞质散在或中等量，核分裂多见，仅在血管内分布、尤其小至中等血管。罕见情况下细胞大小可有变化，间变型及小细胞型均可。存在吞噬其他炎症细胞的组织细胞则表明是嗜血细胞综合征型，吞噬的细胞可为粒细胞、红细胞及其前体细胞。

文献中还详尽描述了一种临床相关的亚型，及皮肤原发亚型：其组织学特征为经典型血管内大B细胞淋巴瘤，但仅限于皮肤的血管内受累。这一皮肤原发亚型在西方国家血管内大B细胞淋巴瘤中所占比例可高达25%，而在亚洲国家血管内大B细胞淋巴瘤中仅占3%。临床尤其好发于年轻女性，且相比系统受累的病例来说，临床结果和预后都比较好。

血管内大B细胞淋巴瘤的诊断需免疫组化检查。肿瘤细胞应表达一项或多项广谱B细胞标记，如CD19、CD20、CD22、CD79a、PAX5、OTC2、BOB1。也可有CD5）（38%）及CD10（10%）的阳性。BCL6的阳性率结果不一，22-86%不等。肿瘤细胞不表达生发中心标记（如CD10及BCL6）时，则一般表达MUM1/IRF4。其他可阳性表达的标记还有BCL2，罕见情况下可表达CD23。其他不常见指标阳性表达也有报道，如MPO、CD30。Ki-67增殖指数一般较高，大部分病例中都高于50%。有一项小规模病例研究进行了PD-L1检测，证实部分（45.4%）血管内弥漫大B细胞淋巴瘤病例会表达该标记，意味着可能可以进行相应靶向治疗。此外，CD34和CD31标记内皮细胞，且可用于证实肿瘤细胞位于血管内。T细胞特异性标记如CD3应为阴性。

荧光原位杂交可用于确定MYC、BCL2和/或BCL6异常。大部分遗传学研究证实血管内大B细胞淋巴瘤为非生发中心B细胞（如活化B细胞）基因表达谱系。进行了基因测序的病例已证实有NF-κB通路、免疫逃逸、其他癌基因相关的异常，且系统性血管内大B细胞淋巴瘤、皮肤原发血管内大B细胞淋巴瘤中均可检出这些异常。由此也说明血管内大B细胞淋巴瘤与其他相似病种有相同的遗传学异常，具体如原发中枢神经系统淋巴瘤和皮肤原发弥漫大B细胞淋巴瘤、腿型。

治疗、临床结果及预后

血管内大B细胞淋巴瘤的一线治疗方案为环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松并加利妥昔单抗（R-CHOP方案）。治疗后需注意中枢神经系统复发，有一项研究发现，即使初诊并无中枢神经系统受累的患者经R-CHOP方案治疗后，中枢神经系统复发的比例高达18%。最近有研究表明，加做鞘内甲氨蝶呤注射可用于中枢神经系统受累的治疗及预防，但对生存预后的影响仍需进一步研究。自体干细胞移植也有过试验，成功的结果不一。

尽管可以积极治疗，但血管内大B细胞淋巴瘤仍会出现侵袭性进展，预后一般较差。美国人群的研究表明，中位生存时间达5年的几率估计为46.1%；美国之外的研究数据不一。嗜血综合征相关血管内大B细胞淋巴瘤一般预后更差，可能是因为这种情况一般继发于其他原发肿瘤所致。系统性血管内大B细胞淋巴瘤累及皮肤、皮肤原发的血管内大B细胞淋巴瘤情况下，一般预后都要更好一些。这种情况可能是由于有皮肤病变者检出更早、发病至治疗的时间间隔更短、患者年龄更轻、皮肤原发型患者的机体状态更好等有关。

目前研究数据并未发现分子特征和疾病特异性生存及预后有直接相关，皮肤原发或系统性弥漫大B细胞淋巴瘤中都是如此。新型分子检测结果可能可以用于指导靶向治疗及临床实验。

未完待续

参考文献

Davis JW, Auerbach A, Crothers BA, et al. Intravascular Large B-Cell Lymphoma. Arch Pathol Lab Med. 2022;10.5858/arpa.2021-0165-RA. 

doi:10.5858/arpa.2021-0165-RA