1、引言

炎性肌纤维母细胞瘤 (inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)是一组组织形态学及生物学行为从中间性至明显恶性的肿瘤谱系，其中上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤(epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma，EIMS)为其恶性亚型，其侵袭性强，临床预后差。笔者回顾一例腹膜后EIMS术中冰冻误诊为印戒细胞癌，现将其临床特征、病理形态学特征及免疫表型，临床治疗及预后，复习国内外相关文献，汇报如下，望能提高对其初步认识。

2、病例汇报

患者，男性，55岁，于2018年12月17日入院，患者11月初不良饮食后出现腹痛、恶心、腹泻，为水样便，约20次/日，自觉发热，监测体温波动在37.5℃，自觉“胃肠炎”口服药物对症治疗，仍有腹痛，以上腹痛为主，并出现腹胀，无乏力、盗汗、咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、便秘、停止排气排便等不适，就诊于附近医院，查超声示腹腔积液，查胸腹腔CT示“左肺上叶及下舌段少许索条影；大网膜及部分及小肠系膜区浑浊、并见絮状及结节状影，边缘模糊，以大网膜明显，腹腔内见大片状液性密度影，结肠及小肠向后推移”；抽腹水送检，腹水化验示“黄色微浑浊，李凡他实验阳性，白细胞80×103/mm。单核细胞92%、氯104.0mmol/L、糖3.7mmol/L、乳酸脱氢酶279.0U/L、腹水蛋白4.69g/L，CA125 820.1U/ml，CA153、CA199、癌胚抗原、甲胎蛋白、神经元特异性烯醇化酶正常，淀粉酶33.4U/L”，反复送检腹水细胞学未见肿瘤细胞，因诊断不明，建议行开腹探查术，患者拒绝，为进一步检诊来院，门诊以“肺部阴影、腹腔积液”入院。患者目前精神尚可，食欲正常，睡眠正常，体重下降约10Kg，大便正常，排尿正常。入院诊断：腹腔积液性质待查。

治疗经过：患者入结核科，腹水原因待查，行腹膜穿刺及相关检查，均未明确诊断，后转至普外科行剖腹探查术，患者因腹腔积液及肠梗阻于2019年1月2日行剖腹探查术，术中见腹腔及腹膜及肠管多发癌结节，无法明确肿瘤来源，遂取部分活检组织后关腹。

术中送检灰白组织1块，大小3.5*2*1cm，切面灰白色，质韧。术中冰冻结果：考虑为印戒细胞癌。术后冰冻切片见梭形细胞背景中见多量黏液湖，其内漂浮上皮样细胞，核呈偏位，胞浆嗜伊红，呈泡沫状；冰冻组织石蜡切片及冰冻剩余组织多取材后见肿瘤具备两种成份，一种为黏液样间质伴上皮样细胞区，可见多量节细胞样肿瘤细胞，另一种为梭形及短梭形上皮样肿瘤细胞呈席纹状排列，部分细胞可见核仁，核分裂象易见，间质内散在炎性细胞，免疫组化结果示肿瘤细胞CD68、Cytokeratin、Desmin、SMA、ALK、CD30、EMA呈阳性表达；肿瘤细胞CDX-2、CK20、CK7、Her-2、EGFR、CD117、CD34、DOG-1、NF、S-100、Myo D1、CD20、CD3、CD5呈阴性；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约20%；ALK分子检测阳性。

最终诊断：结合组织形态学和免疫表型符合上皮样炎症性肌纤维母细胞肉瘤。

术后给予对症营养支持，消腹水等治疗，超声置管引流，放置胃肠三腔营养管但梗阻仍存在，无法建立肠内营养，仍需静脉营养支持。术后给予对症靶向药物（克唑替尼，口服4月），后更换为（布加替尼，2月），效果尚可，后患者梗阻及胸腹腔积液逐步恢复，治疗7月余。请肿瘤内科和中医科会诊后，建议继续口服布加替尼治疗，继续随诊中，5个月后失访。

3讨论

3.1 临床特点 

IMT是梭形肌纤维母细胞和炎症细胞组成的间叶性肿瘤，具有中间性生物学行为，有局部复发和偶尔转移(几乎不发生远处转移)特点，包括从单纯良性、中间性到明确恶性肌纤维母细胞分化肿瘤。IMT在临床上少见，好发于儿童和青少年，发生部位广泛，首次报道于肺，亦可发生于盆腹腔、腹膜后或软组织内。最初被称为“炎性假瘤”，认为是在发生创伤或机体炎性病变后组织的一种反应性增生性病变。故命名比混乱，如浆细胞肉芽肿、炎性假瘤、纤维黄色肉芽肿、黏液样错构瘤、假肉瘤样肌纤维母细胞增生等，由于存在复发和转移可能，加上间变性淋巴瘤激酶基因重排发现，后被描述为一种独特的肿瘤性病变。 Coffin等曾将其分为3种组织学类型：黏液样/血管型或结节性筋膜炎样型、致密梭形细胞型或纤维组织细胞瘤样型、少细胞纤维型或纤维瘤病样型。不同形态可单独存在或混合存在，并无临床预后意义，但对于识别诊断本病有帮助。当肿瘤细胞表现出恶性特征时，需要考虑炎性肌纤维母细胞肉瘤。

 图1 腹部增强CT示腹腔巨大软组织影，内见散在点状钙化影，明显不均匀强化，相邻组织受压；图2肿瘤细胞松散排列，细胞密度低，组织形态多样性，主要由上皮样细胞组成；图3肿瘤背景水肿黏液变明显；图4肿瘤细胞呈上皮样，胞质嗜双色性或淡伊红，核圆形或椭圆形，染色质空泡状，核仁显著突出，间质伴大量嗜酸性粒细胞浸润；图5肿瘤细胞Vimentin弥漫强阳性；图6肿瘤细胞CK阳性；图7肿瘤细胞CD30阳性；图8肿瘤细胞ALK典型核周阳性；图9 FISH检测ALK基因重排阳性；

早在2001年Cook等在包含73例IMT中发现有4例组织学表现为大的多边形细胞，细胞核大，核仁明显，间质常见散在淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及少量中性粒细胞、浆细胞浸润，免疫组织化学强表达ALK，基因水平上存在ALK重排现象，以RANBP2-ALK最常见，并且呈现出较经典IMT更强的侵袭性行为。针对这一独特现象，他们首次提出“圆形细胞转化”术语。2011年Marino-Enriquez等也描述了这种特殊形态及生物学行为IMT，从临床特点、免疫组化、分子病理特点、生物学行为进行深入探讨，提出EIMS名称。随后文献提及的上皮样形态IMT时均以EIMS出现，且形态学描述及临床转归均较一致。Yu等报道了5例EIMS，表现出与上述一致的组织学特征，即大的上皮样细胞、双嗜性细胞质、泡状胞核和显著的核仁，核分裂象易见(平均20/10HPF)。

EIMS是近年发现IMT上皮样亚型，一种高度侵袭性好发于腹腔内的高度恶性肉瘤，易迅速局部复发，但几乎不发生远处转移，好发于男性，临床预后较差。临床常表现为腹胀腹痛、肠梗阻及腹水等。EIMS发病部位与IMT相似，最常见于腹腔内，特别是肠系膜和大网膜，但其他部位包括纵隔、上呼吸道、泌尿生殖道、腮腺、甲状腺、口腔、乳腺、肝、肾、胃肠道、皮肤、骨和中枢神经系统等均可发生。EIMS多见于成年人，Marino-Enriquez等报道11例EMIS中，男性10例，女性1例；发病年龄为7个月-63岁(平均年龄31.6岁，中位年龄31岁)；肿瘤直径8-26cm，平均15cm。影像学表现腹腔或肠壁实性、结节状软组织肿块影，界清或不清，可侵犯肠壁或邻近器官。

3.2 病理形态学

肿瘤大体为单发或多发的不规则结节状肿块，界清或不清，实性，灰白、灰红或灰黄色，质地软，可伴有黏液感，可伴有坏死。发生于盆腹腔者常侵犯肠壁、腹壁或者邻近器官。EIMS低倍镜下肿瘤富于黏液背景，具有细胞稀疏区域和较密集的区域，无特殊排列方式。高倍镜下可见肿瘤细胞排列紊乱，连成片状，大小不一，组织形态学多样，是常见肿瘤组织形态。主要以上皮样细胞为特征，呈圆形、短梭形、多边形、椭圆形及不规则形等。肿瘤细胞排列较为松散，弥散分布，边界较清，胞质丰富、嗜酸或嗜双色，部分形似 R-S细胞或神经节细胞。另外肿瘤细胞核仁较大，核往往偏位，泡状核、核仁较明显，镜下可见核分裂象和瘤巨细胞，核分裂象多少不等，约1-18个/HPF（平均约4个/HPF）；间质中见明显大量炎症细胞浸润，以中性粒细胞为主，伴有少量浆细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞；肿瘤细胞有明显水肿和黏液样变性，少数伴胶原化。

 免疫表型与经典IMT不尽完全相同，以表达ALK和desmin为主，ALK呈特征性核膜或核周阳性，有时可表现为胞质着色伴核周空晕；肿瘤细胞还可见Vimentin及desmin强阳性，CD30呈弱-中等度阳性，部分病例还可表达 CK(AE1/AE3)，少数病例可SMA及Capolnin阳性；也有文献报告肿瘤细胞WT1和D2-40等阳性；通常不表达或少数表达EMA、CD3、CD20、CD117、Dog-1等；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约10%-40%。电镜检查胞质内可见肌丝及微管相关蛋白，未见横纹，未见神经内分泌颗粒。  

3.3 分子基因学

EMIS常见有特征性的RANBP2-ALK基因融合，(anaplastic lymphoma kinase，ALK)是一种酪氨酸激酶受体，首先在间变性大细胞淋巴瘤中有NPM-ALK融合蛋白异常表达而被识别，由于选择性染色体重排，随后在ALCL中许多与ALK融合的基因相继被发现，目前已发现 ALK 基因融合方式有 15 种。与ALCL相似，在IMT中ALK亦可与多种基因融合形成不同染色体重排，包括TPM3和TPM4、CLTC、RAN-BP2、CARS、ATIC 和SEC31L1等。ALK融合蛋白表达可用免疫组化方法进行检测，ALK与不同蛋白融合决定了其不同的免疫组化染色定位，因而ALK免疫表型具有三种不同的模式：光滑胞膜染色、颗粒状胞质染色及独特的核膜染色。如ALK与胞质蛋白TPM3、TPM4、CARS、ATIC和SEC31L122融合，显示其胞质弥漫阳性；CLTC是胞质有被小泡中的主要成分，负责蛋白质的选择性转运，其与ALK 融合后免疫组化显示胞质颗粒状着色；ALK与RANBP2蛋白融合则显示其核膜阳性，因为RANBP2是定位于核孔大分子蛋白。IMT中ALK融合蛋白的表达与形态及其预后的关系不完全清楚，但有研究表明EMIS中RANBP2-ALK融合蛋白常呈现上皮样／圆形细胞形态及侵袭性生物学行为，即RANBP2-ALK融合蛋白核膜阳性与IMT的上皮样形态相一致， 因而RANBP2-ALK 融合蛋白的检测具有重要的诊断和预后价值，并可做为EMIS诊断和预后的指标。

3.4 鉴别诊断

①IMT：与EIMS为同一谱系，表达相同的免疫标记物。儿童和青少年发病为主，而EIMS则好发于成人男性。IMT肿瘤细胞形态典型者以梭形细胞为主，其结构可多样，表现为肉芽组织型，纤维瘤病型和瘢痕型。少部分肿瘤细胞形态呈多边形，不规则形或奇异形，部分细胞呈节细胞或RS细胞样，其内见嗜酸或嗜碱性核内包涵体，核分裂或坏死也可见，间质中见浆细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等慢性炎细胞浸润，其炎性细胞多少不等，通常不见中性粒细胞，IMT中具有侵袭性生物学行为的病例，其肿瘤细胞形态也呈上皮样或圆形。免疫表型：EIMS以表达ALK和Desmin为主，ALK阳性表达在瘤细胞核膜或核周；而IMT免疫组化示Vimentin瘤细胞弥漫阳性，SMA既可弥漫阳性，也可灶性阳，Desmin多数阳性，与EIMS不同，其ALK表达为胞质阳性，还有约1/3病例灶性表达CK。（鉴别诊断见下表）

②ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)：尤其是肉瘤样ALCL很难鉴别，具有相似组织形态，并且ALK、CD30和SMA阳性，镜下由淋巴样细胞组成，肿瘤细胞胞质丰富，胞体较大，核呈多形性，可见马蹄型、肾型或怪异核，多个核可呈花环状排列，类似R-S细胞，大细胞胞核内可有多个嗜碱性核仁，肉瘤样型可出现梭形细胞分化。但ALCL中未见RANBP2-ALK融合及典型ALK核膜表达模式，多表达于胞膜和高尔基氏体区，此外ALCL中缺少desmin强阳性。

③横纹肌肉瘤，尤其腺泡状横纹肌肉瘤(实性亚型)也可ALK阳性，但其通常细胞形态更一致，胞质少，缺少黏液样间质及中性粒细胞浸润， MyoD1核阳性，有助于鉴别诊断。

④去分化脂肪肉瘤：尤其呈炎性恶性纤维组织细胞瘤形式脂肪肉瘤，但在去分化形态中总会混有分化好脂肪肉瘤形态，免疫组化标记MDM2细胞核阳性，未见ALK核膜阳性，广泛取材发现高分化脂肪肉瘤区域，可做出明确诊断。

⑤炎性假瘤样滤泡树突肉瘤(follicular dendritic cell sarcoma，FDCS)。FDCS为生发中心滤泡树突细胞起源的一种罕见低度恶性肿瘤，炎性假瘤样FDCS更为罕见，结外型FDCS主要见于肝、脾、扁桃体、小肠及其系膜等部位，通常与周围组织分界清晰，病理形态与炎性假瘤相似，肿瘤呈特征性的双相型细胞形态，主要由梭形、椭圆形或圆形肿瘤细胞呈环状、层状或单个散在分布，可呈R-S 细胞样，核分裂罕见，背景中弥漫浸润大量炎细胞(主要是浆细胞、淋巴细胞和少量中性粒细胞，有时形成淋巴滤泡)，有时可见席纹状和同心圆样排列结构。免疫表型CD21、CD23、CD35阳性，通常不表达Desmin。另外EBER原位杂交阳性，而且是诊断炎性假瘤FDCS必要条件。

⑥胃肠外胃肠道间质瘤 (extragastroin．testinal stromal tumour，EGIST)：经典组织形态学表现为梭形或短梭形肿瘤细胞实性生长，但也可具有形态多样性，但通常无大量中性粒细胞浸润，通过免疫组织化学CD117、Dog-1阳性，ALK、CK、Desmin等阴性。

⑦恶性间皮瘤：为具有双向分化少见的恶性肿瘤，好发于胸腹腔，分为弥漫性和局限性，可呈梭形或上皮样，细胞黏附性差，常有细胞间隙存在，胞质较浓缩，核常居中，核仁相对较小；间皮相关免疫表型Calretinin、MC、D2-40等均为阴性，可排除恶行间皮瘤可能。

⑧炎症性恶性纤维组织细胞瘤：该病好发于中老年人群，形态学上由梭形或多形性肿瘤细胞伴大量炎细胞构成，肿瘤细胞具有明显恶性特征，异型显著，核分裂多见，免疫组织化学Vim、α-抗胰蛋白酶、CD68等阳性，不表达上皮标记物，可与相鉴别。 

⑨黏液纤维肉瘤：大部分由致密的梭形细胞和多形性细胞组成，核分裂象易见，但在局部区域仍可见低度恶性成分，并见移行。上皮样黏液纤维肉瘤由交替分布的细胞稀疏区和密集区组成，除梭形细胞外，还可见上皮样瘤细胞以及病理性核分裂，但均未见炎细胞浸润，免疫组化标记ALK阴性。

⑩高级别平滑肌肉瘤：通常此肿瘤至少部分区域具有典型组织学特征，暨胞质红染平滑肌束和“雪茄型”核，常表达 SMA、Desmin、h-Caldesmon及calponin 等，而ALK 核膜阴性；遗传学上尚未发现特征性基因改变。

3.5 ALK阳性肿瘤

ALK阳性肿瘤常见经典IMT、EIMS、ALK阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤，少数胚胎性横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、恶性外周神经鞘膜瘤及组织细胞肿瘤等。有学者认为鉴于多种肿瘤可涉及ALK基因异位，并表达ALK蛋白，因其相似的遗传学表现可选择相似治疗方案。Mano等基于肿瘤对靶向药物治疗敏感性，认为ALK融合蛋白在肿瘤发生中起关键性作用，进而把这些ALK基因改变在肿瘤发生中起主要作用肿瘤统称为“ALKoma（ALK瘤）”,例如伴EML4-ALK融基因的非小细胞肺癌对克唑替尼具有高度敏感性，同样证实EML4-ALK基因融合在肿瘤发生中的重要作用。

3.6 临床治疗及预后

目前EMIS治疗方法主要是以手术切除为主，配合新辅助化疗和术后放化疗，但与传统IMT相比，多较早出现复发和死亡，临床预后不佳，且腹腔EMIS更易复发和转移。生物学行为高度恶性、进展速度极快，术后早期复发转移及病死率高，预后极差。多数病例发现时或术后早期出现复发、种植或转移，以腹腔种植多见，转移部位见于肝、肺、脑、淋巴结、肾上腺、骨及骨髓等；生存期约1-36个月；目前EIMS数据分析一些EIMS患者靶向治疗取得明显的效果，一些患者检测后发现ALK基因重排，使用ALK抑制剂化疗，效果显著。

 ALK是多向生长因子酪氨酸激酶受体蛋白，伴EML4-ALK基因融合非小细胞肺癌对克唑替尼具有高度敏感性。文献报道表明出现RANBP2-ALK融合基因EMIS往往发生于腹腔内且预后较差，同样提示患者可使用ALK抑制剂进行有效治疗。 Butrynski等对2例患者分别使用克唑替尼进行治疗，其中1例 RANBP2-ALK融合蛋白阳性并对阿霉素、异环磷酰胺和伊马替尼耐药，但对克唑替尼持续有效；另1例 RANBP2-ALK融合蛋白阴性对克唑替尼无治疗反应。但Sasaki等报道RANBP2-ALK融合阳性EMIS对克唑替尼出现耐药，认为RANBP2-ALK-F1174L基因与肿瘤耐药性有关，这种二次突变对ALK磷酸化、细胞生长和下游信号传导均有增强作用。总之RANBP2-ALK融合基因在EIMS肿瘤生长过程中起关键作用，克唑替尼的应用将使ALK阳性EIMS患者受益，对出现克唑替尼抵抗仍待进一步探讨。

另外肿瘤免疫疗法研究方兴未艾，尤其是PD-1/PD-L1在多类恶性肿瘤抗肿瘤免疫反应中有显著作用。PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫治疗中起重要作用，采用PD-1抗体或PD-L1抗体阻断该通路体识别，能够诱导并增强T细胞免疫反应，杀伤肿瘤细胞。Du等检测一例腹腔EIMS表现为PD-L1阳性，为该肿瘤免疫治疗提供新的思路。 

4、小结

盆腹腔EIMS发病较为罕见，是高度恶性肿瘤，为IMT一种特殊亚型， 临床预后较差。通过病理形态学特点和免疫组化结果有利于诊断，治疗以手术切除和化疗为主，抗 ALK靶向治疗对部分ALK基因重排患者效果显著。 EIMS诊断要点: (1)圆形至上皮样的肿瘤细胞；(2)丰富的黏液样基质和炎细胞浸润；(3)免疫组化标记ALK阳性，呈核膜染色模式；(4)检测出RANBP2-ALK融合基因。

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