非特指型EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理学特点

慧海拾穗华夏病理 2022-02-22 904 评论

【定义】

非特指型EBV阳性DLBCL是EBV阳性的克隆性B细胞淋巴瘤。不包括淋巴瘤样肉芽肿、有急性或近期EBV感染迹象的病例、EBV阳性的其他明确的淋巴瘤（如浆母细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关的DLBCL），和EBV阳性的皮肤黏膜溃疡。这种疾病以前被认为是老年人EBV阳性DLBCL，虽然这种疾病好发年龄>50岁，但它的年龄范围广。命名增加了NOS，以强调排除更特殊类型的EBV阳性淋巴瘤。尽管许多病例有独特的组织学表现，但所有病例都需要常规的EBV检测来鉴别。临床结局不一。

【临床特征】

非特指型EBV阳性DLBCL在亚洲和拉丁美洲患者中占DLBCL的5%～15%，在西方患者中占<5%，无明显的免疫缺陷倾向。大多数为50岁以上的患者，高峰年龄80岁。偶尔发生于年轻人，30岁为第二个较小的高峰。EBV阳性DLBCL多见于男性，男女比例为1.2～3.6:1。老年患者中非特指型EBV阳性DLBCL的发生率增加被认为与免疫衰老有关。免疫微环境的改变在任何年龄患者中都可能起作用。可累及淋巴结或淋巴结外的部位。最常见的结外部位是肺和胃肠道。在年轻患者（年龄<45岁）中，该病主要发生于淋巴结，只有约10%的病例表现为淋巴结外受累。大约5～10%的患者既有淋巴结又有淋巴结外侵犯。临床表现各不相同。半数以上的患者有高或中高等的国际预后指数（IPI）评分。大多数患者在血清或全血中可检测到EBV-DNA，但在EBV阴性DLBCL患者中也可以检测到EBV-DNA。年龄45岁为cut-off值（阈值）时，老年人和青年人EBV阳性DLBCL的预后有显著差异（P < 0.0001）。该病具有侵袭性，即使用利妥昔单抗免疫化疗治疗，中老年人的中位生存期约为2年，但年轻患者的预后良好，长期完全缓解率>80%。年轻患者中组织形态为T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤样或多形性时的预后比单一形态者好。CD30和EBNA2阳性者可能预后不良。在老年患者中，B症状和年龄>70岁似乎是不利的预后因素。没有、有一个或两个这些因素的患者中位总生存时间分别为56、25和9个月。

【组织形态学】

组织学特征与其他EBV相关淋巴组织增生性疾病有重叠，包括EBV阳性的经典型霍奇金淋巴瘤。肿瘤通常由数量不等的大转化细胞/免疫母细胞和霍奇金/Reed-Sternberg样细胞组成。反应性细胞多少不等，包括小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和上皮样细胞。小淋巴细胞和组织细胞丰富时可能类似于富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤，在一些研究中也被称为多形态模式（polymorphic pattern）。这是年轻患者最常见的模式。其他病例形态学更为单一，如果没有辅助检查，可能很难与EBV阴性DLBCL相鉴别。可见大面积的地图样坏死和血管侵犯，但并不总是存在。

【免疫表型】

肿瘤细胞通常表达全B细胞抗原CD19、CD20、CD22、CD79a和PAX5，并具有活化B细胞免疫表型（IRF4/MUM1阳性，CD10阴性，BCL6常阴性）。CD30常呈阳性，CD15有时同时表达，但常缺乏经典型霍奇金淋巴瘤的其他免疫表型特征。EBNA2和LMP1分别在7～36%和>90%的病例中表达，表明EBV为III型和（更常见的）II型潜伏感染。肿瘤细胞常表达PDL1和PDL2。EBER原位杂交是诊断非特指型EBV阳性DLBCL的必备方法，显示80%以上的非典型细胞呈阳性。EBV阴性B细胞或T细胞淋巴瘤中，少量EBER阳性细胞可能是瘤细胞旁的B细胞。

【分子遗传学】

通常可以检测到IG基因和EBV的克隆性，有助于鉴别反应性增生和传染性单核细胞增多症。在一些病例中可以看到限制性/克隆性T细胞受体反应，但也可能存在于其他EBV相关淋巴组织增生性病变，如传染性单核细胞增多症。IG易位不常见（约15%的病例可见）。IGH/MYC易位或变异的存在提示诊断为浆母细胞淋巴瘤。无常见于活化B细胞型DLBCL中的CD79B、CARD11和MYD88突变。染色体9p24.1获得可能有助于PDL1和PDL2的表达增加。基因表达谱显示JAK/STAT和NF-kappa B通路的激活。

【鉴别诊断】

（1）EBV阳性皮肤黏膜溃疡（MCU）：MCU发生于因衰老或医源性原因（药物或器官移植）导致的免疫抑制患者。MCU多见于皮肤和粘膜，临床病程缓慢。许多病例会自行消退，特别是在停用免疫抑制药物后。在形态上，MCU与非特指型EBV阳性DLBCL不同，但有一些重叠的特点。MCU的病变仅限于皮肤或粘膜表面的溃疡。边界清楚，周围有反应性小淋巴细胞带，多为CD8阳性T淋巴细胞。病变内可见数量不等的大非典型细胞，包括免疫母细胞和HRS样细胞（CD20、CD30和MUM1阳性）。EBER原位杂交显示EBV可在许多大的不典型细胞，以及一些小的淋巴细胞和大的转化细胞中阳性表达。相比之下，非特指型EBV阳性DLBCL在临床和组织学上更具侵袭性，淋巴瘤细胞广泛浸润，EBV仅局限于大细胞呈弥漫性阳性。停用免疫抑制剂不会导致疾病消退。

（2）EBV阳性经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）：CHL的HRS细胞与非特指型EBV阳性DLBCL的HRS样细胞的不同之处是不表达CD79a，通常缺乏CD20表达，多数情况下CD15阳性。CHL可有PAX5弱阳性（背景细胞强阳性）。此外，具有活化免疫表型（TIA1+/穿孔素+）的反应性T细胞在非特指型EBV阳性DLBCL中常见，但在CHL中不常见。

（3）传染性单核细胞增生症：与非特指型EBV阳性DLBCL不同，传染性单核细胞增多症表现出淋巴结结构的保留，多形性细胞浸润副皮质区。带状坏死并不常见，也未发现单克隆B细胞群。

非特指型EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理学特点