正反两面看胃肠道淋巴造血病变相关诊断陷阱（一）

正反两面看胃肠道淋巴造血病变相关诊断陷阱（二）

类似良性淋巴组织增生的淋巴瘤-移植后淋巴组织增生性病变

移植后淋巴组织增生性病变（post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）是指一组特发性免疫抑制（一般是实体器官移植或肝细胞移植）后发生的淋巴组织增生或浆细胞增生性病变；大部分病例中，EB病毒发挥了关键作用。是否发生PTLD的最重要危险因素就是移植时的EB病毒血清滴度，但其他特征也有重要影响，具体如免疫抑制的程度、移植后的时间、患者年龄、性别、供体类型。

PTLD的临床表现不一，也并无特异性，具体可有发热、不适、淋巴结肿大、显著肿物形成等。组织学上，PTLD主要分四种类型，包括非破坏性PTLD（non-destructive PTLD，N-PTLD）、多形性PTLD（polymorphic PTLD，P-PTLD）、单型性PTLD（monomorphic PTLD，M-PTLD）、经典霍奇金淋巴瘤型PTLD（classical Hodgkin’s lymphoma PTLD，CH-PTLD）。PTLD最常见受累的部位就是胃肠道（高达20%），其次为肺部（4-10%）和心脏（1-6%）。

就上述四种类型来说，非破坏性PTLD导致诊断困难的可能性最大。非破坏性PTLD的诊断困难主要在于鉴别慢性炎症。如其名字所述，非破坏性PTLD并不会导致结构的破坏。不过，大部分病例中会形成显著肿物或有病灶存在。免疫表型方面，表型为B细胞和T细胞的混杂。浆细胞并无轻链限制，一般免疫组化在淋巴细胞内有EB病毒感染的证据。

与非破坏性PTLD不同，多形性PTLD由于表现为多形性淋巴细胞浸润、导致受累黏膜出现显著结构破坏，因此一般不会造成诊断困难。病变中的淋巴细胞为活化的中等至较大免疫母细胞，其形态也会有差异；同时有浆细胞及组织细胞。也常见具有霍奇金样特征的大细胞。可伴有局灶坏死，且可为融合性坏死。散在大细胞常表达CD30和EBER阳性的经典型霍奇金淋巴瘤表现，但也可有程度不等的CD20阳性。这些大细胞同时CD45阳性、CD15阴性。

单型性PTLD和经典霍奇金淋巴瘤型PTLD一般不会遇到诊断困难，因为这类大细胞肿瘤完全符合相应非移植后淋巴瘤的诊断标准。

需要注意的是，对于PTLD来说，临床信息、尤其实体器官或肝细胞移植后免疫抑制的情况是非常重要的参考，因为不了解相关信息的情况下这类病变容易被忽视，尤其非破坏性PTLD和多形性PTLD。因此，本文原作者提出，已知有移植病史患者的内镜活检标本评估时，要高度警惕移植后淋巴组织增生性病变的可能、并降低加做相关检测的阈值。

类似良性淋巴组织增生的淋巴瘤-黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤

黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是一种源自特异性淋巴组织的结外低级别B细胞淋巴瘤。具体来说，消化管是诸多正常及生理性黏膜相关淋巴组织的所在部位，具体如回肠的Peyer斑、阑尾的淋巴组织。这些位置有很多也存在容易导致获得性黏膜相关淋巴组织的因素，如幽门螺旋杆菌感染、多种免疫状态（炎症性肠病、普通变异型免疫缺陷）。获得性黏膜相关淋巴组织长期受到抗原刺激，会进一步导致淋巴瘤细胞克隆性增生、进而形成黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。

对于特征不明确的胃活检标本来说，病理医师一定要小心谨慎并提高警惕，因为胃部是结外非霍奇金淋巴瘤受累的最常见部位。大量良性及炎症性病变可类似黏膜相关淋巴瘤，因为这一淋巴瘤的组织学特征本就没有什么特异性，具体如大量淋巴浆细胞浸润、存在淋巴上皮病变。这些表现也可见于其他病种，如伴显著或非典型淋巴细胞簇的获得性黏膜相关淋巴组织、自身免疫性萎缩性胃炎、其他自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）。

黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的黏膜组织学切片中，一般会在黏膜固有层下半部分有显著淋巴细胞浸润。不过，淋巴细胞的数量及分布并不一致，且会有结节状淋巴细胞簇和/或弥漫分布的淋巴细胞。肿瘤性淋巴细胞小至中等，细胞核的核膜轻度不规则；胞质一般丰富、透明样，形成单核样表现；背景中常见显著的小而成熟浆细胞。淋巴上皮病变可以很明显，具体是指淋巴细胞侵入上皮结构、导致腺体紊乱或破坏。不过，淋巴上皮病变并非黏膜相关淋巴组织淋巴瘤所特有，也可见于反应性病变。

免疫组化检查中，黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的细胞表达广谱B细胞标记，如CD20、CD19、CD79a、PAX5，但不表达生发中心标记如CD10、LMO2、HGAL。异常表达CD5的情况不常见，但有研究呈高达20%的病例会有CD5的弱阳性。此外，约半数病例中会有CD20阳性B细胞异常共表达CD43。显色原位杂交检测中，约三分之一的病例会有浆细胞的单型性。Ki-67增殖指数低（<10%），表明该淋巴瘤临床生物学行为为惰性。

由于黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的形态学表现并无特异性，因此有时病理医师会纠结所见病变特征到底是良性、还是恶性。一般说来，具有显著的获得性黏膜相关淋巴组织、自身免疫性胃炎情况下的活检标本以及有自身免疫病变的患者出现显著淋巴细胞浸润的时候，并无黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中特征性形态单一表现和非典型。另一个诊断线索是，黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中免疫组化检测主要为B细胞、而反应性病变主要为T细胞。此外，前述黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中的肿瘤性B细胞会异常表达CD43、原位杂交检测结果等都有助于鉴别。当然，也有经过相关工作仍无法可靠鉴别的病例，此时可参照前述慢性胃炎部分所述，通过PCR检测B细胞基因重排。这一方案可检出约90%的B细胞重排，但PCR检测中无B细胞的克隆性重排并不能完全排除淋巴增生性肿瘤可能。

小结

胃肠道，是诸多外源性及内源性抗原接触、导致淋巴组织反应性及肿瘤性增生的常见部位，但这两类病变在临床及病理特征方面存在一定重叠。准确鉴别胃肠道常见的淋巴组织增生性肿瘤和类似良性病变具有重要意义，因为患者的管理和治疗是不同的。临床实践中，相关鉴别应注意结合临床、内镜下表现、组织形态学特点和免疫表型分析进行综合判定。

全文完

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参考文献

Alvarez-Lesmes J, Chapman JR, Poveda JC. Pitfalls in gastrointestinal tract haematopoietic lesions. Pathology. 2021;S0031-3025(21)00487-6. 

doi:10.1016/j.pathol.2021.08.010