胃肠道活检标本，可能是不同规模病理科都常遇到的。与此同时，胃肠道诸多区域是黏膜相关淋巴组织丰富的地方，不管是固有的、还是获得性的，都是如此。某些情况可能会导致胃肠道黏膜相关淋巴组织出现增生表现，如幽门螺旋杆菌感染、自身免疫性疾病等，此时病理诊断可能会有一定难度。近日，美国病理专家Jessica等人在《Pathology》杂志对胃肠道淋巴造血系统病变中的常见诊断陷阱进行了总结。为帮助大家更好的了解这一问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

简介

由于胃肠道直接接触诸多外来抗原及自身抗原，因此很多部位会有大量淋巴组织。抗原刺激会导致淋巴组织增生，这种情况称之为获得性黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）。对于消化管来说，最常见的淋巴组织增生部位有胃部、末端回肠、直肠。正是由于胃肠道有大量淋巴组织，因此这是结外淋巴瘤的最常见部位，在所有结外非霍奇金淋巴瘤中所占比例可高达40%。实际上，长期的抗原刺激可能最终都会导致淋巴组织克隆性增生及获得性黏膜相关淋巴组织的恶性转化。

与淋巴结的淋巴瘤相似，胃肠道的淋巴组织增生性肿瘤也包括了一组临床、病理形态学、免疫表型等方面具有显著差异的异质性病变。胃肠道最常见的淋巴组织肿瘤有弥漫大B细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤。有实体器官移植或干细胞移植、医源性免疫抑制病史情况下的淋巴瘤则称之为移植后淋巴组织增生性病变（post-transplant lymphoproliferative disease，PTLD），这在胃肠道也是常见的。其他病变如新确定的病种-EB病毒阳性皮肤黏膜溃疡（Epstein-Barr virus-positive mucocutaneous ulcer，EBV-MCU）虽然并不多见，但却常发生于胃肠道。另一方面，胃肠道也有很多类似淋巴造血系统肿瘤的良性病变，如慢性胃炎、尤其伴显著旺炽性结节状淋巴组织增生的时候；其他类似淋巴造血系统肿瘤的罕见良性病变还有EB病毒性胃炎、乳糜泻等。

考虑到胃肠道标本大部分是内镜下活检的小标本，因此病理医师遇到与淋巴造血系统肿瘤鉴别困境的情况并不少见。不过，淋巴组织增生性病变的良恶性鉴别对于临床却有重要意义。因此，本文将从类似淋巴瘤的良性病变、类似良性淋巴组织增生病变的淋巴瘤两个方面进行阐述，具体涉及的内容如前所述前述。为有利于大家对比学习，部分顺序和原文有区别。

类似淋巴瘤的良性病变-淋巴组织增生/结节状淋巴组织增生

如前所述，胃肠道正常的黏膜相关淋巴组织可以出现增生。内镜下，表现为多发小结节，有时呈数不清的黏膜结节，此时称之为结节状淋巴组织增生（nodular lymphoid hyperplasia，NLH）。结节状淋巴组织增生在胃肠道的常见部位有回肠末端（即Peyer斑）、回盲瓣、升结肠。

临床上，消化道淋巴组织增生的最常见并发症就是梗阻及肠套叠。需要注意的是，黏膜相关淋巴组织可以因为慢性抗原刺激（大部分是感染或炎症所致）而继发性增生，由此形成肿瘤的情况也并不少见，尤其常见的有套细胞淋巴瘤、十二指肠型滤泡性淋巴瘤。这时候内镜下可表现为多发性息肉及结节。其实套细胞淋巴瘤的临床表现之一就是多发性淋巴瘤型息肉病。

组织学上，增生的淋巴组织表现为大量扩张的淋巴滤泡并有生发中心，常导致正常黏膜结构受破坏。高倍镜下可能会出现让人担心的形态学表现，尤其生发中心内，比如有簇状分布的体积较大的中心母细胞，核分裂活跃，有凋亡存在。生发中心周围的边缘区和套区常有扩张，其中主要为体积小的成熟淋巴细胞，并混有其他类型细胞，如散在浆细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞，罕见情况下可有反应性免疫母细胞。小淋巴细胞常有轻度细胞学非典型表现，如细胞核轮廓不规则；这一特征可局灶存在，也可弥漫出现。

图1. 一例肠道的淋巴组织增生。图中可见有生发中心的显著反应性淋巴滤泡，黏膜受挤压，部分黏膜受破坏；淋巴滤泡的生发中心有极向性，并可见可染体巨噬细胞。

有助于鉴别反应性结节状淋巴组织增生和肿瘤性淋巴滤泡的特点有：前者生发中心有极向性，其内有可染体巨噬细胞。十二指肠型滤泡性淋巴瘤的时候，虽然也是低级别病变，但此时的淋巴滤泡主要由小核裂中心细胞构成；此外，肿瘤性淋巴滤泡中央的淋巴细胞异常表达BCL-2，而反应性淋巴滤泡并不表达该标记。

如前所述，套细胞淋巴瘤的特征性表现即呈结节状和/或弥漫分布，但这时的淋巴滤泡形态单一，其中的淋巴细胞具有轻到中度的细胞学非典型，如细胞核轮廓明确不规则，核仁不明显，胞质稀少；免疫组化cyclinD1和SOX11阳性可以确诊套细胞淋巴瘤而不是淋巴滤泡的反应性增生。

与结节状淋巴组织增生不同，边缘带淋巴瘤一般并非形态多样的淋巴细胞，而是形态单一的淋巴细胞构成，常为单核样表现。此外，边缘带淋巴瘤一般背景有浆细胞浸润。免疫组化可证实主要为CD20阳性的淋巴细胞，并有少量CD3和CD5阳性T细胞。此外，可进行κ及λ轻链的原位杂交检测，因为胃肠道边缘带淋巴瘤大部分都是单克隆的浆细胞群。

类似淋巴瘤的良性病变-难治性乳糜泻

乳糜泻是一种免疫介导的麸质（gluten）过敏性肠病，导致小肠黏膜损伤、进而导致吸收不良。难治性乳糜泻则是指尽管严格无麸质饮食、且排除其他原因后仍持续存在的吸收不良。难治性乳糜泻患者发生淋巴瘤的风险增加，也就是肠病相关T细胞淋巴瘤（enteropathy-associated T-cell lymphoma，EATL）。

难治性乳糜泻可以进一步分为I型和II型，其分类依据是上皮内淋巴细胞的免疫表型：I型难治性乳糜泻为正常表型，即表达CD3、CD8和T细胞受体；II型难治性乳糜泻的PCR检测证实有β-T细胞受体基因的重排。由于这一克隆性异常，因此很多人提出II型难治性乳糜泻是一种低级别的肿瘤性病变、或称之为隐窝上皮内淋巴瘤（cryptic intraepithelial lymphoma）。II型难治性乳糜泻中免疫组化检测，可以证实上皮内T细胞表现异常，如表达CD3、但并无CD8的明显表达。有趣的是，这类上皮内淋巴细胞表达CD30，被认为是向肠病相关T细胞淋巴瘤转化的标志。

由上可知，I型和II型难治性乳糜泻的鉴别非常关键，因为有回顾性研究发现II型难治性乳糜泻进展为肠病相关T细胞淋巴瘤的几率为52%。因此，建议对所有难治性乳糜泻病例进行全面检查和评估，包括免疫组化检查和PCR检测。此外需要注意，乳糜泻患者发生淋巴瘤的时间间隔并不一致，甚至有确诊乳糜泻60年后才发现有肠病相关T细胞淋巴瘤的情况。

未完待续

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参考文献

Alvarez-Lesmes J, Chapman JR, Poveda JC. Pitfalls in gastrointestinal tract haematopoietic lesions. Pathology. 2021;S0031-3025(21)00487-6. 

doi:10.1016/j.pathol.2021.08.010