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1、病史、明确的诊断结果

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恶性肿瘤病理诊断中，一个非常关键的问题是判定肿瘤为原发、还是转移，因为不同的情况意味着治疗方案的不同、预后的不同。乳腺肿瘤也不例外：转移性肿瘤的情况下，大部分患者进行系统治疗或姑息治疗，避免不必要的手术。

此前研究表明，对于乳腺肿瘤原发、转移的判定，临床信息要比组织学特征更有帮助。不过，病理医师毕竟更关注组织学特征。诺丁汉大学医院（Nottingham University Hospitals）组织病理学专家Lee等人在《Histopathology》杂志发表文章，对其所在单位2008年至2018年间乳腺转移性肿瘤的组织学特点进行分析，希望找出有助于提示转移的线索。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容及结果

对作者所在单位2008年1月至2018年12月间的病理数据进行检索，找出乳腺外肿瘤转移至乳腺的病例；有恶性肿瘤病史者同时检索相应病理报告及影像学报告等。复习病理切片，寻找诊断线索。

上述11年时间段内的病理资料中，检出66位患者的74例活检信息。有3例因为无法确定肿瘤原发部位是肺还是乳腺而排除在外：这三例均为低分化癌，免疫组化肺和乳腺标记均为阴性，CT扫描也未能确定原发部位是肺还是乳腺。

该单位每年新确诊乳腺癌病例700余例，因此乳腺外恶性肿瘤转移至乳腺的占比为0.96%；非造血系统恶性肿瘤转移的活检例数为58例，占比为0.75%；而此前研究中，非造血系统恶性肿瘤转移至乳腺的占比为0.3%。

该研究涉及的病例中，有20例（27%）诊断为转移至乳腺的活检病例是在乳腺外恶性肿瘤确诊前；其余73%的病例有乳腺外恶性肿瘤的病史，当然阅片时不一定了解这一点。

74例活检标本中，有54例（73%）的组织学表现不是典型的乳腺原发癌，但具体诊断线索可能仅为局灶或不明显表现。具体详见下述：

肺癌转移至乳腺者19位患者、22例活检（有3例为双乳转移）。其中10例肺腺癌，仅1例有病史。1例的乳腺肿瘤有腺样结构形成、细胞核高度异型，不是典型的乳腺癌；但其余9个病例最初报告均为非特殊类型乳腺癌：8例是CT检查后确诊，1例是手术切除后确诊，术后的癌具有胞质透明、显著脉管浸润区域且无原位癌，因此加做免疫组化后确诊。免疫组化方面，TTF-1检测9例，阳性8例；CK7检测8例均阳性；CK20检测6例、GCDFP-15检测4例均阴性。ER检测10例，仅1例阳性（80%肿瘤细胞着色），且该肿瘤为TTF-1阳性，CT倾向于肺部为原发灶。

5例小细胞癌的病例，细胞核均为典型铸型样染色质；有坏死，核分裂多见，有凋亡，细胞核呈拥挤、缎带样结构。TTF-1检测5例，阳性3例；CD56和Syn检测4例，阳性均为3例；四例的ER均为阴性。2例大细胞神经内分泌癌转移的肿瘤也有某些提示神经内分泌分化的特征，但不是特别明显；免疫组化CD56均为阳性，其中一例TTF-1阳性。

1例肺部鳞癌转移而来，具有典型的鳞状特征而无角化。免疫组化CK7、CAM5.2、EMA、CK5/6、CK14均为阳性；ER、GCDFP-15、TTF-1均为阴性。

12例为恶性黑色素瘤转移，其中1例有2次活检。该组患者均有恶性黑色素瘤病史，但有4例在阅片时并不清楚。恶性黑色素瘤确诊至乳腺转移的时间间隔，有4例为十年或更长。组织学上，肿瘤呈结节状，一般境界仍清楚，但有3例边界不规则。2例类似癌。考虑为转移的组织学线索有：6例可见核内包涵体，1例细胞核具有显著多形性，4例细胞为梭形，2例细胞呈浆细胞样。所有肿瘤均未见色素。免疫组化，S100、melan A、HMB45常见阳性（分别为12/12、8/10、7/12）。11例做了CK检测，AE1/AE3阳性为2例（n=8，阳性细胞分别为2%、15%，弱至中等阳性）。其他CK则均为阴性：MNF116（n=4），CAM5.2（n=4），CK7，CK20，CK5/6（后三项均为n=1）。9例可以获知原发部位的病例，均来源于皮肤。

还有两例皮肤来源的其他肿瘤：1例为角化型鳞癌，免疫组化与原发肿瘤相同，CK7、CK14、p53均为阳性；另一例具有微乳头状特征，类似乳腺原发，但该例16年前具有头皮癌的病史，同时本次乳腺肿瘤之前有局部皮肤复发。第二例的皮肤原发肿瘤也具有实性及黏液样区域。免疫组化该例ER、CK7、CK14、CA125均为阳性，EMA阳性但并无翻转表现。

4例为转移性浆液性乳头状癌，3例来自卵巢，1例来自腹膜。所有病例均有乳头状结构，但一例中不那么明显。2例有钙化。4例均为ER阳性（肿瘤细胞阳性率60-95%，弱至中等着色）、WT-1阳性、CA125阳性；2例做了PAX8和CK7检测的也均为阳性；3例做了GCDFP-15和PR检测的均为阴性。

一例转移性子宫内膜癌的病例，最初报告为化生性癌，因为病变中有腺体、鳞状灶、梭形细胞；免疫组化ER、PR均为阴性，这在化生性癌中并不常见，因此加做指标，PAX8阳性而得以确诊。

结直肠癌转移的病例病灶均境界清楚。2例有黏液样特征，其中1例有柱状细胞、腺体形成和坏死；与典型的乳腺黏液癌不同的是，上皮岛均和黏液湖边缘相连；另一例黏液癌病例中有黏液湖，伴岛状上皮细胞，最初将这一例报告为黏液癌或产基质的癌，但第二位病理医师复阅时考虑不是典型的乳腺癌，因此加做免疫组化。另有3例结直肠具有典型的腺体结构及坏死，2例具有柱状细胞。免疫组化中表达CDX2（4/4）、CK20（3/3）、CEA（2/2）、MUC（3/3）；ER（0/5）、GCDFP-15（0/3）、CK7（0/4）均为阴性。

2例胃癌转移者具有伴坏死的腺体结构，但其中1例最初表现并不明显，因此诊断为非特殊类型乳腺癌。免疫组化这两例均为CK7阳性，1例CDX2阳性，两例均为ER、PR阴性。

1例食管癌转移的病例为低分化，并无明确特征，其诊断是结合病史并与此前肿瘤进行比较后做出的。

2例肾癌转移者均有典型的透明细胞表现，1例境界相对清楚，另一例边缘不规整。1例vimentin、EMA、αB-crystallin阳性，WT1和CD10局灶阳性；诸多CK（CK7、CK20、CK14/34βE12、CAM5.2、MNF116、AE1/AE3）均为阴性。另一例AE1/AE3和CD10为阳性，ER、CK7、CK20、RCC为阴性。

1例尿路上皮癌转移者为小岛状和单细胞，细胞核具有显著多形性，且有明显的血管侵犯。免疫组化GATA3、p63阳性，GCDFP-15、ER、CK14、CK20阴性。

有2例高分化神经内分泌癌转移，均类似乳腺原发癌。1例有喉部高分化神经内分泌癌病史，Syn、CgA、CK7、TTF-1、CEA、BerEP4均为阳性，ER局灶阳性（3%），CDX2、PR阴性。另一例来自甲状腺髓样癌，但无病史，免疫组化ER阴性，CT、TTF-1、PAX8、CgA、CD56均阳性。

除上述癌转移之外，有3例为肉瘤转移至乳腺：1例平滑肌肉瘤，境界清楚，为具有雪茄烟样细胞核的形态温和梭形细胞构成，核分裂在粗针穿刺标本为1个/10HPF，手术切除标本为3个/10HPF；免疫组化desmin、ER、WT-1阳性。1例为脂肪肉瘤，形态学为多形性梭形细胞成片分布、伴脂肪母细胞及核分裂。1例为转移性腺泡状横纹肌肉瘤，细胞为小圆形、细胞核蓝染、成片分布，胞质有一定嗜酸性；细胞核无小细胞癌时的铸型样，无淋巴瘤特征，免疫组化CD56、desmin、myoD1、myogenin、S100、CAM5.2、AE1/AE3均阳性。

有16例活检为淋巴造血系统恶性病变累及。淋巴瘤累及的患者只有1例是确诊时为广泛播散，其余均先在乳腺外出现病变、后累及乳腺。具体病种有5例弥漫大B细胞淋巴瘤，1例边缘区淋巴瘤，8例（来自4位患者）滤泡性淋巴瘤，1例慢性淋巴细胞性白血病，1例急性髓性白血病，形态学均有相应病种的特点，且免疫组化均支持相应病种诊断。同时期确诊了17例乳腺原发淋巴瘤，7例为弥漫大B细胞淋巴瘤、7例为边缘区淋巴瘤、3例为滤泡性淋巴瘤，所有均表现为乳腺病变，有些具有同侧腋窝淋巴结的受累，但其他部位无病变。

所有乳腺转移性肿瘤均未见弹力纤维增生，有3例可见钙化（2例为浆液性乳头状癌，1例为甲状腺髓样癌）。

小结

通过本文研究，可见乳腺转移性肿瘤绝大部分都有相应诊断线索，当然免疫组化极有帮助。如果乳腺粗针穿刺活检标本中出现乳腺原发肿瘤中不常见形态学表现的时候，要考虑到转移可能，并注意结合临床病史、影像学检查结果、必要的免疫组化指标来得出明确结论。

遗憾的是，我们读到的这篇文献，未能提供相应病例的组织学图像，在此我们提出：让我们“互动”读文献，如果大家手中有乳腺转移性肿瘤的病例，请和我们联系，可以提供切片、我们扫描后一起共享；也可以提供已扫描好的阅片地址，或者提供典型镜下所见的图片，让我们一起学习“乳腺转移性肿瘤”镜下所见！

参考文献

Lee AHS, Hodi Z, Soomro I, et al. Histological clues to the diagnosis of metastasis to the breast from extramammary malignancies. Histopathology. 2020;77(2):303-313. 

doi:10.1111/his.14141