【关键词】黏膜相关淋巴组织(MALT)；淋巴瘤；病理诊断；治疗与预后

患者男性，52岁，无明显诱因出现左侧胸部间断性钝痛3个月，以深呼吸及咳嗽时为甚，1周前前往县中心医院行胸部CT,提示左肺上叶下舌段、下叶感染性性病变并实变，双侧胸膜增厚，为求进一步治疗，患者于2021年3月3日入我院胸外科。患者2年前因发热、活动后气促在县人民医院行胸腔抽液引流600ml，诊断结核性胸膜炎（未见病理报告），规律抗结核治疗13个月后在医师指导下停药。专科查体：生命体征平稳，胸廓对称、无畸形,胸骨无叩痛。呼吸运动正常，肋间隙无增宽、变窄，呼吸规整。左肺下叶叩诊呈实音，右肺及左肺上叶叩诊清音，左肺下叶呼吸音减弱，右肺及左肺上叶呼吸音清晰，语音传导正常，未闻及干湿性啰音、胸膜摩擦音。辅助检香:结核金标+蛋白芯片结核抗体IgM(金标)阳性，余结核基因相关抗体检查结果为阴性；血常规:红细胞4.99(1012/L)↓，血红蛋白14800(g/L) ↑，白细胞459 (109/L) ↑，血小板268 (109/L) ↑，中性细胞数240(109/L)；肿瘤标志物无升高，梅毒抗体阳性。患者一般情况好，神志清楚，病程中无咳嗽、咳痰、发热、畏寒、潮热、盗汗、咯血、消瘦，既往有吸烟史及冶游史，以胸痛为主诉，未诉其他特殊不适，本院CT结果与院外CT结果均可见左肺下叶实变，无肺门淋巴结增大，实变区病灶无明显变化且原因不明，有手术指征，与患者及家属交代病情后，患者手术意愿强烈，于3月8日行左肺下叶切除术+胸膜粘连烙断术+肺修补术，术中见左侧胸腔广泛粘连，胸壁未见结节，左肺下叶前内基底段及外基底段实变，质地较硬，质硬区大小约15x10x7cm。

病理检查 巨检：（左肺下叶）左肺下叶切除标本一个，大小约14x9x7cm,切开见一灰黄色区域，大小约2x1.5x1.5cm,切面灰黄灰红色，质中。镜检：送检组织原有正常结构被破坏，形成淋巴上皮样病变，肿瘤细胞弥漫浸润，呈小淋巴样细胞，细胞核圆形或卵圆形，胞质丰富嗜碱性，核分裂少见，病灶周围见反应性淋巴滤泡增生。免疫组化：CD21、CD23(残存FDC网+)、CD20、PAX-5、BCL-2、MUM-1阳性，P53、c-MYC、CD3、CD5、CD10、BCL-6、CK、CyclinD-1阴性，Ki-67增殖指数约5%，结核脱氧核糖核酸检测阳性。病理诊断：原发性肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（Primary pulmonary mucosa-associated lymphoid）；结核。

术后行左侧胸腔闭式引流，同时予以抗炎、止血、抗结核等治疗。复查胸部X线：左下肺野透光减低，可见斑片状稍高密度影，术侧肺呼吸音降低，未闻及干湿啰音，提示病灶稍有吸收。复查胸部CT：左侧胸壁软组织增厚，左侧胸腔少量积气，压缩约15%，考虑术后改变，无需特殊处理。目前患者术后恢复好，胸腔负压引流液少，神志清，无气促、呼吸困难，病情平稳。术后病理提示MALT ,但无肺门及其他部位淋巴结肿大，病变较局限，与患者沟通后，建议随访复查，继续抗结核治疗，患者于3月24日出院，截至8月，随访5个月，无复发。

讨论 原发性肺淋巴瘤（Primary pulmonary lymphoid，PPL）是一种罕见的起源于肺的淋巴细胞恶性克隆性增殖性疾病，累及单肺或双肺，占肺原发性恶性肿瘤的0.5-1.0%，占原发性结外淋巴瘤的3.0-4.0%^[1]。PPL包括原发性肺HL和NHL（PPHL和PPNHL），其中PPNHL最为常见,多数病变起源于支气管相关淋巴组织，其中黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤最常见（58.0-90.0%），弥漫性大B细胞淋巴瘤（10%）、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤较少见^[2-4]。边缘区淋巴瘤(MZL) 占所有B细胞非霍奇金淋巴瘤的8-12%，包括3个亚型：结外MZL (EMZL70%)、脾MZL(SMZL20%) 和淋巴结MZL (NMZL10%)[4]，MALT占EMZL的大部分，好发于胃（35%）、眼附件（13%）、肺（9%）、皮肤（9%）、唾液腺（8%）和甲状腺（2%）等部位，是一种低级别非霍奇金B细胞淋巴瘤,于1983年被病理学家Peter Isaacson和 Dennis Wright描述，他们注意到某些胃淋巴瘤出现Peyer斑块样特征，Peyer斑块是回肠末端淋巴样细胞积聚，这些观察结果很快扩展到其他结外部位，形成了当前MALT淋巴瘤定义的基础^[5，24]。关于各器官MALT淋巴瘤的潜在病理机制尚未完全解决，确切患病率仍不清楚，虽然起源部位不同，但MALT常与自身免疫情况、慢性炎症有关，血清结果包括单克隆丙种球蛋白病，高达30%的病例出现血清单克隆IgM升高,潜在的免疫刺激可使其进展为侵袭性高级别淋巴瘤，细菌可通过激活免疫细胞内信号通路、调节细胞凋亡和细胞增殖，引发慢性炎症，来参与B淋巴细胞转化和淋巴瘤的发生。幽门螺杆菌是I类致癌物，可在胃粘膜中长期定植，毒力因子CagA蛋白和VacA毒素激活内质网激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶等信号通路，导致胃上皮细胞的损伤和解体，重组肌动蛋白细胞骨架、抑制B淋巴细胞凋亡^[6]，同时巨噬细胞和树突状细胞分泌IL-8、IL-3、TNF-α、一氧化氮和氧自由基，使细胞膜去极化，改变线粒体膜通透性，破坏溶酶体功能，诱导慢性持续性炎症的发生、细胞凋亡及T淋巴细胞的浸润，反应性CD4T淋巴细胞产生高水平的IFN-γ，促进肿瘤性B细胞的增殖^[7-8]。宿主自身产生的趋化因子受CXCR3及其配体Mig在活化的T细胞和恶性B细胞上表达，另有研究提出胃MALT淋巴瘤的发展与CCR7、CXCR3和CXCR表达增加以及CXCR缺失有关^[9]。伯氏疏螺旋体感染皮肤导致莱姆病，在感染过程中，淋巴细胞浸润真皮，形成非典型淋巴滤泡，持续的炎症（如慢性萎缩性肢端皮炎和多发性神经根神经炎）可导致单克隆B细胞增殖和BCL-2蛋白表达^[10]。眼部附件（结膜、眼眶软组织和泪器）MALT淋巴瘤被报道与鹦鹉热衣原体有关，带菌或发病的鸟类、家禽、野生水鸟、鹦鹉、金丝雀等鸟类是重要的传染源，人类接触后常导致无症状感染，也可引起慢性结膜炎、肺炎、肝炎和心包炎，患病率差异较大，部分MALT患者未检测到衣原体^[11]，衣原体可诱导宿主自身抗原发生免疫反应，机体无法消除病原体导致淋巴生成,目前鹦鹉热衣原体感染机制仍处于模拟与实验阶段^[12]。肺部或支气管的淋巴管由气道黏膜区域的淋巴组织组成，主要由B细胞组成，吸入的抗原刺激机体分泌细胞因子及免疫球蛋白，B细胞形态功能发生变化，导致结外淋巴组织积聚， 慢性炎症可能是感染、自身免疫、吸烟、环境或其他未知因素，特异性的病原体尚未发现^[16]。约30-50%的胃肠道和肺部MALT淋巴瘤患者，可出现细胞遗传学突变T(11;18)(q21;q21)，其他遗传学突变包括T(14;18)(q32;q21)、T(1;14)(p22;q32)、T(3;14)(p14.1;q32)[13]。肺部MALT淋巴瘤好发于老年患者，中位年龄66岁,年轻患者及儿童少见，男女比例约1:1^[14]。临床表现通常不明确或缺乏，可出现慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛、咯血、发热、疲劳、消瘦等非特异性症状，影像学无特征表现，易与肺癌混淆，常表现为单侧肺部实变或结节影，密度均匀或呈片状高密度影，纵隔无明显异常^[15]，经纤维支气管镜活检通常难以确诊，因标本较小，故外科肺活检是必要的。

MALT淋巴瘤是由小B细胞组成的结外边缘区淋巴瘤，肿瘤细胞可呈中心细胞样细胞、单核样细胞、小淋巴细胞样细胞，免疫母细胞和中心母细胞散在其中，核分裂少见，偶尔出现大细胞，部分病例伴有浆细胞分化或背景大量T淋巴细胞。肿瘤细胞沿滤泡周围浸润性生长，形成边缘区分布，侵犯套区或滤泡区（滤泡植入），最终播散形成大的弥散区域，上皮常被散在或聚集成团的肿瘤细胞浸润和破坏，形成淋巴上皮病变。肿瘤细胞表达全B细胞抗原：CD20、PAX5、CD19、CD79α、Bcl-2，CD10、Bcl-6残存滤泡阳性，CD21、CD23滤泡树突细胞网阳性，IgM、IgG、IgA通常阳性，限制性轻链表达，一般不表达CD5，Ki-67指数<20%^[17]。鉴别诊断：（1）反应性炎症：反应性淋巴细胞可浸润上皮，但不会形成肿块或显著破坏性改变。（2）浆细胞瘤：MALT淋巴瘤伴大量浆细胞分化时难以与浆细胞淋巴瘤鉴别，但缺乏淋巴上皮病变及CD20阴性表达，应诊断浆细胞淋巴瘤。（3）套细胞淋巴瘤：小到中等单一的淋巴细胞弥漫浸润性生长，无大细胞，肿瘤细胞表达CD5、cyclin-D1。（4）滤泡性淋巴瘤：肿瘤细胞结节状弥漫性生长，表达B细胞抗原，MALT淋巴瘤累及淋巴结伴有滤泡植入时，难以与滤泡性淋巴瘤鉴别，分子遗传学可提供帮助，近半数MALT淋巴瘤MNDA阳性，<10%的滤泡性淋巴瘤阳性。（5）其他：肺结核抗酸染色阳性，临床病史明确，影像学资料可资鉴别；肺癌多为单发病灶，组织学及免疫组化可协助诊断；淋巴细胞性间质性肺炎、慢性非特异性炎症镜下特点及免疫组化可鉴别^[18]。

MALT淋巴瘤通常表现出惰性病程，多为局部病变，进展缓慢，由于其罕见性和异质性，没有标准的治疗方法可用，治疗选择取决于两个主要方面：受累器官和疾病的扩展，包括手术切除、免疫疗法、化学疗法、放射疗法。对于一定比例的患者，包括老年患者、伴有严重合并症的患者、完全切除病灶的患者或是无症状的患者，观察等待策略是合理的。病灶局限，仅位于一侧，无其他器官及淋巴结转移的病例，手术切除是很好的选择，可以大大降低肿瘤负荷，我们的患者正是如此，且术后恢复良好。在胃MALT淋巴瘤、眼附件MALT淋巴瘤、皮肤MALT淋巴瘤患者中，针对幽门螺杆菌、鹦鹉热衣原体和伯氏疏螺旋体刺激引起的慢性炎症，分别使用铋剂四联疗法（奥美拉唑+阿莫西林+果胶铋+克拉霉素）、头孢菌素、四环素和强力霉素等抗生素治疗是首选的一线治疗^[19]，对于抗生素难治性局部疾病的患者，放射治疗具有良好的广泛应用，被用作挽救性治疗，目前尚不存在一个普遍接受的放射治疗方案，建议剂量25-30gray,最小靶剂量25gray,毒性较小。眼附件MALT淋巴瘤患者通常在治疗后2至5年发生白内障，MALT 淋巴瘤患者会出现短暂的厌食、恶心或消化不良，唾液腺MALT淋巴瘤患者会出现口干，肺MALT淋巴瘤患者出现纤维化，这些并发症通常需要长期调整^[22]。对于复发性或难治性病例，建议选择利妥昔单抗+苯达莫司汀或利妥昔单抗+苯丁酸氮芥作为一线化方案疗，MALT淋巴瘤患者临床病程缓慢，预期寿命较长，化疗药物的毒性在治疗选择中很重要，不建议CHOP或R-CHOP化疗方案，以尽量减少毒性，保持疗效^[20]。尽管MALT淋巴瘤罕见且缺乏标准治疗方案，但预后良好，5年生存率为86-95%，中位生存期超过12年^[21]，鉴于疾病的惰性，应避免就诊间隔过短，前2年每3至4个月一次，随后3年每6个月一次，此后每年一次，直到完成10年的随访，即使在第10年复发，终生临床随访依旧是合理的[23]。

图1 大片弥漫小B细胞，肺组织正常结构破坏（HE 低倍）

图2 大片弥漫小B细胞，肺组织正常结构破坏（HE 高倍）

图3 肿瘤细胞CD20(+) EnVision两步法

图4 肿瘤细胞CD3(-) EnVision两步法

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