1 病例汇报 

患者，女性，68岁，2014年09月体检B超发现胆囊体积增大，形态失常，内可见3.5×5.0cm不规则偏强回声肿物，边界欠清，内回声欠均匀，周边见彩色血流信号，印象胆囊实性占位病变；CT示胆囊壁较明显不规则增厚，见软组织肿块结节突向腔内生长，增强扫描呈明显不均匀强化，与邻近肝实质分界欠清，肝门部多发肿大淋巴结，印象胆囊富血供占位，考虑胆囊癌，肝门部多发淋巴结转移；MRI示胆囊内见范围约4.4cm×4.4cm×6.0cm不规则形等T1等T2软组织团块，抑制扫描为等高混杂信号影。术中送检切除胆囊，于胆囊颈到胆囊体部可见一平坦型肿物，大小为5.5×4×2.5cm，肿物环绕胆囊壁一周，表面破碎，切面灰白色，质中等，浸润胆囊壁全层。免疫组化结果示鳞状细胞癌区域CK5、CK5/6、P40、P63呈阳性表达；腺癌区域CK18、CK19、CK20呈阳性表达；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约20%。再次送检部分胃及十二指肠切除标本，十二指肠肠壁浆膜内结节为中分化鳞状细胞癌，结合临床病史考虑可能来源于胆囊癌。

最终诊断：胆囊中分化鳞状细胞癌伴坏死，局部为低分化腺癌（约10%），形态学符合腺鳞癌；组织浸润胆囊壁全层，未见脉管内癌栓，神经未见累及；胆囊周围淋巴结未见癌转移。

图1 低分化腺癌区域；图2 中分化鳞状细胞癌区域；图3 鳞状细胞癌CK5/6阳性表达；图4鳞状细胞癌P40阳性表达

2 讨论

胆囊癌是最常见胆道系统恶性肿瘤，其发病率呈现明显增长趋势。胆囊癌起病隐匿，临床进展迅速，缺乏典型临床表现。其中腺癌是最常见的组织学亚型，占所有肿瘤90%-95%，而腺鳞癌是胆囊癌更为罕见一种组织学亚型。目前国内外文献报道胆囊腺鳞癌约占原发性胆囊恶性肿瘤2%左右。腺鳞癌是指同一病灶中腺癌和鳞癌两种成分共存，肿瘤组织中鳞状细胞癌成分占25%-99%肿瘤定义为腺鳞癌。

Song等对比分析胆囊鳞癌/腺鳞癌和腺癌患者发现，各组年龄、性别、胆囊结石发生率、肿瘤大小、肿瘤标志物及临床分期并无明显差异性。胆囊鳞癌/腺鳞癌发病隐匿，早期临床症状不明显，常表现为急性或慢性胆囊炎特点，实验室检查尤其是肿瘤标志物缺乏特异性和敏感性，大部分肿瘤患者就诊时病情已处于中晚期。虽然胆囊结石被认为是胆囊癌发病因素之一，但是大多数胆囊结石患者并不会发生胆囊癌，胆囊结石诱发胆囊癌变概率较低。

胆囊腺鳞癌多发生于60岁以上女性，约为男性3.8倍；肿瘤多发生于胆囊底，但很少发生于胆囊颈、胆囊体或弥漫浸润于胆囊壁。胆囊腺鳞癌多以局部侵犯为主，很少出现淋巴结或远处器官转移，因此胆囊腺鳞癌通常体积较大，当侵犯或压迫周围器官时，可伴有压迫症状。胆囊腺鳞癌多向肝内直接侵犯，当突破肝脏包膜时，可出现上腹部疼痛或者不适。合并胆管侵犯或受压时可出现梗阻性黄疸，当压迫胃肠道可出现上腹部不适，严重时可出现恶心呕吐等。有文献报道当胆囊腺鳞癌突破胆囊全层造成胆囊穿孔可出现急腹症表现。 

由于胆囊腺鳞癌缺乏特异性临床症状和影像学表现，所以胆囊腺鳞癌术前诊断常因误诊为胆囊炎或胆囊结石而漏诊，肿瘤标记物无明显特异性，术前进行联合CA199和CEA监测具有一定诊断价值。术前腹部B超造影或增强CT检查表现与肝脏分界不清肿块，体积较大，动脉期明显强化，门脉期延迟强化，要高度怀疑胆囊腺鳞癌可能性。对于有条件患者，术前可考虑行PET-CT检查，在明确诊断同时可观察周围器官及远处转移情况，以制定更加合理手术方案。 确诊完全依靠术后病理学检查。

镜下可见异型增生腺管状结构与镶嵌排列的鳞状细胞癌组织共存：①腺癌区域分化较好，呈高中分化腺管样，腺腔内可见黏液分泌,免疫表型CK19及CK8/18等可阳性表达；而鳞状细胞癌区域，分化一般较差，可见角化珠及细胞间桥，呈明显异型性，可见巨细胞样区域，核分裂象易见，免疫表型CK5/6、P40、P63等表达阳性表达。②腺癌成分主要位于胆囊黏膜浅层，而鳞状细胞癌浸润于深部，形成有趣的分层现象。

胆囊腺鳞癌需与以下肿瘤鉴别：①腺样鳞癌：本质上是鳞癌但形成腺腔样结构，免疫组化标记可资鉴别(一般CK5/6阳性而CK7阴性)。②胆囊腺肌症伴鳞化：胆囊腺肌症腺体可深在性生长，但腺体排列规则无成角，腺上皮细胞无异型性，常有平滑肌或完整基膜包饶，腺体周围无间质反应。③转移性腺鳞癌：详细了解临床病史和影像学表现有助于鉴别，累及胆囊者，癌组织常浸润于浆膜，而黏膜一般无异常。④腺癌鳞化：由肿瘤分化过程中异质性或炎症刺激引起，BCL-2和P63等免疫组化标记可资鉴别。 

胆囊腺鳞癌与通常胆囊癌一样发病原因尚不清楚，可能与胆囊结石、胆囊息肉等相关， 有研究表明Mirizzi综合征与胆囊腺鳞癌关系更为密切，可能有以下几种理论：①干细胞学说：该学说认为鳞癌或腺鳞癌源自于具有多向分化干细胞。大多数鳞状细胞癌发生于低分化癌中，同时伴有腺状或神经内分泌特征。相似证据也见于肺、食管和胃肠道等其他部位。②化生学说：该学说认为先有基底细胞向鳞状细胞化生，再发生恶变。慢性损伤刺激基底或储备细胞增生、化生甚至恶变，该病变类型在呼吸道黏膜上皮等易发生鳞化的部位体现尤为明显。胆囊鳞癌或腺鳞癌患者中存在胆囊结石，结石慢性刺激可能是胆囊发生鳞状细胞化生重要原因。Cabot认为胆囊腺鳞癌是在黏膜上皮鳞状化生基础上发生；然而Willis认为鳞状细胞癌成分起源于腺癌鳞状上皮化生，而非良性鳞状上皮化生引起恶变； 随后Edmondson提出腺癌鳞化理论。

目前研究发现多种分子与胆囊鳞癌/腺鳞癌预后相关，例如CCT2、PDIA3、ROR2和Wnt5a等。CCT2是一种分子伴侣，有助于多种蛋白正确折叠。CCT2过表达与肿瘤发生进展及预后密切相关。PDIA3属于二硫化物异构酶家族蛋白成员，促进糖蛋白在内质网中正确折叠。其表达与肿瘤进展呈正相关，利用基因敲低技术下调PDIA3表达可抑制肿瘤细胞生长。ROR2属于酪氨酸激酶受体家族成员，与多种恶性肿瘤发生发展和预后密切相关。ROR2作为Wnt5a受体，通过JAK-STAT3和Wnt/Jnk信号通路进行转导。Wnt5a是Wnt家族成员，参与多种生理和病理过程，如胚胎发育、炎性病变和肿瘤发生。Wnt5a在不同肿瘤中扮演不同角色。 

腺鳞癌目前尚无有效的治疗方法，针对此目前推荐胆囊癌根治术/扩大根治术作为胆囊癌最有效的推荐治疗方法，胆囊腺鳞癌与胆囊腺癌在治疗原则上是相同的，以外科手术为主要治疗手段，必要时行扩大根治术，但总体预后较差，改善其预后的关键是要及早进行诊断。胆囊腺鳞癌的病理特点表现为恶性程度较高，且肿瘤体积较大且常常直接侵犯周围邻近脏器，尤其胃、十二指肠和横结肠等部位，由于鳞癌成分侵袭性强，可导致胆囊穿孔，绝大多数胆囊腺鳞癌患者就诊时病情已处于中晚期，此时肿瘤体积较大，临床分期较晚，但关于胆囊腺鳞癌在淋巴结转移方面的差别目前仍存在争议，有学者认为胆囊腺鳞癌发生淋巴结转移和远处转移的发生率较低，较少发生淋巴结和其他脏器的转移，所以为根治术或扩大根治性切除提供了可能，可以有较高的手术切除率，腺鳞癌淋巴结转移特点尚需要更大样本的临床研究。

对于胆囊癌晚期患者，若肿瘤侵犯胆管位置较高，可行胆管置管引流术，对于改善患者生活质量具有一定意义。在术后辅助治疗方面，因胆囊癌对化疗的敏感性较差，目前仍没有针对胆囊癌进行化疗的特殊针对性药物，对不能根治或者晚期不能达到RO根治患者，推荐以顺铂联合吉西他滨的化疗方案或者局部的放射治疗，但总体来说胆囊腺鳞癌的预后较差。 

3 小结

综上胆囊腺鳞癌发病率低、临床上少见，临床症状及肿瘤标记物等无明显特异性，影像学多表现为胆囊体积增大，向周围脏器发生局部转移，根治性手术切除需连同侵犯脏器一并切除，则可能有效改善患者临床预后。该肿瘤罕见，有待于大样本多中心深入研究探索临床治疗方案，提高患者预后。

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