1前言

胃最常见恶性肿瘤是腺癌，而胃混合性腺神经内分泌癌(mixed adeneuroendocrine carcinoma，MANEC)罕见文献报道，与普通腺癌相比较，其预后较差且极易在活检时漏诊为低分化腺癌。笔者现汇报1例胃MANEC，复习国内外相关文献，将其临床特征，病理形态学特征及免疫表型，临床治疗及预后，汇报如下，望能提高该肿瘤的初步认识。

2 病例汇报

患者，男性，71岁，主诉吞咽异物感伴间断上腹疼痛3个月入院。患者缘于3个月前无明显诱因出现吞咽异物感，伴间断上腹疼痛，进食后加重，无呕吐、腹胀、腹泻、便血、发热等，症状逐渐加重，遂于2018年2月28日就诊于山东某家医院，行电子胃镜检查示：食管距门齿40cm可见不规则新生物，表面覆盖坏死组织，周围呈堤坝隆起，充血水肿，累及胃底，齿状线消失，食管管腔狭窄。内镜诊断贲门癌累及胃底。活检病理：中等分化腺癌。患者为进一步诊治就诊我院，门诊以“食管胃结合部恶性肿瘤”收入院。入院后完善检查，腹部CT示：腹部增强CT示胃底贲门癌，腹膜后多发淋巴结转移；于2018-3-21在全麻下行剖腹探查、食管胃结合部恶性肿瘤姑息性切除（全胃切除）及化疗泵置入术。

术后送检切除全胃组织，距上切缘0.5cm处见一溃疡型肿物，大小5*3.5*1.5cm，切面灰白，质硬肉眼观浸润胃壁全层，与周围组织界限不清，镜下示两种细胞成分，腺癌成分

CDX-2、CK20、CK7、Cytokeratin呈阳性表达，肿瘤细胞Ki-67增殖指数约20%；神经内分泌癌成分CD56、CgA、Syn、CK20、Cytokeratin呈阳性表达，肿瘤细胞增殖指数Ki-67约60%；两种成分MLH1、MSH2、MSH6、PMS2阳性表达而Her-2为0。

最终诊断：胃食管结合部溃疡型混合性腺神经内分泌癌伴坏死，腺癌成分约40%，为中-高分化腺癌伴坏死，Lauren分型为肠型；神经内分泌癌成分约60%，癌组织浸润胃壁全层至浆膜下脂肪组织并癌结节形成，向上浸润食管壁层，脉管内见多量神经内分泌癌癌栓，神经周围见癌浸润，胃周淋巴结见转移性神经内分泌癌（6/11）。

该患者术后恢复良好，继续予以化疗，方案：依托泊苷100mg/d，d1-3；替吉奥120mg/d，d1-14。患者状态尚可。三个疗程后失访。

图1腺癌区域；图2神经内分泌癌区域；图3神经内分泌癌区域高倍；图4腺癌CK弥漫强阳性；图5腺癌CK20弥漫强阳性；图6神经内分泌癌CK20灶阳性；图7神经内分泌癌Syn阳性；图8神经内分泌癌CgA个别阳性；图9神经内分泌癌增殖指数KI67高表达，约60%；

3讨论

3.1 概述

胃最常见恶性肿瘤是腺癌，而神经内分泌癌相对少见，两者同时发生则更少见报道。根据WHO(2010)第四版消化系统肿瘤分类，胃神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)分为神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor，NET)、神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)和MANEC等。MANEC中任何一种成分＞30%才能诊断，腺癌可为管状腺癌(ductal adenocarcinoma，DA)和印戒细胞癌(signet ring cell carcinoma，SRCC)，该肿瘤好发于胃肠道、食管、胆囊及阑尾等部位。由于此类肿瘤较为少见，有关该肿瘤生物学行为、病理学特征、临床治疗及预后等方面还有待进一步深入研究。

NEN可发生在全身各部位，胃肠道是其好发部位之一。大多数NEN成分单一，可归类为类癌或小细胞神经内分泌癌等，部分病例含有腺癌和神经内分泌癌2种成分，此类肿瘤曾被称为腺类癌、类癌腺癌、混合性外分泌-内分泌癌等。WHO(2010) 消化系统肿瘤分类中，对胃肠胰NEN分类、命名和分级进行修订和规范，不再使用“类癌”这一名称，而是根据肿瘤分化程度(核分裂数象和Ki-67增殖指数)将其分为神经内分泌肿瘤/Neuroendocrine tumor (G1级和G2级)、神经内分泌癌/Neuroendocrine carcinoma(G3级)和MANEC。MANEC其诊断标准是由腺癌和神经内分泌癌2种成分以不同比例混合组成，其中任何一种成分数量均超过30%，不宜命名为腺癌伴有神经内分泌分化，以免给临床医师带来治疗上的疑惑。 

1924年Cordier首次报道混合外分泌和神经内分泌成分胃肠道肿瘤，并将其描述为胃肠道肿瘤伴外分泌和神经内分泌( gastrointestinal tumor with exocrine and neurocrine component)，自此许多病例使用不同名称，如亲银细胞腺癌、复合类癌、阿根廷样细胞腺癌、杯状细胞类癌等。1987年Lewin建议将这类肿瘤按照两种成分的混合方式分为三种不同亚型。事实上MANEC并不能充分表达消化系统混合肿瘤形态学和生物学异质性，Lloyd等和La Rosa等建议使用“混合”神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine- nonneuroendocrine neoplasms，MiNENs)定义并统一这系列肿瘤异质性概念，根据不同类型肿瘤主要表现为不同特点。WHO(2019)消化系统肿瘤分类提出使用该名词来定义和统一这类异质性肿瘤，这些肿瘤特征主要取决于神经内分泌和非神经内分泌成分类型。MiNEN组成上包括神经内分泌和非神经内分泌两种成分，前者可为神经内分泌癌/瘤，后者可包括腺瘤/癌、鳞癌或肉瘤样癌等。但目前还是MANEC较为常用诊断术语。

3.2 临床特征

胃MANEN罕见，在消化道恶性肿瘤发生率为0.3%，多见于老年男性，男性患者更易转移。临床症状主要是腹部不适、腹胀、腹痛、黑便、食欲减退等，一般无皮肤潮红、植物神经功能紊乱、支气管哮喘等类癌综合征表现。文献中胃MANEN主要位于贲门胃底部，本病历与文献报道一致。

一般MANEC会出现异常占位现象。X光检查可见较大肿瘤所示高密度影，但特异性较低。CT可以看到占位性病变、肿瘤浸润和转移情况等，CT再灌注显示肿瘤转移速度。MRI还可以判断肿瘤血供情况和代谢状态。相对而言CT和MRI被更广泛地应用于MANEC诊断。正电子发射体层摄影(positron emission tomography，PET)是一种影像新技术，在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤诊断中有着重要作用，帮助发现肿瘤是否转移等等。近年来推荐的镓-68PET/CT 用于原发部位不明或继发肿瘤部位的检测，敏感性较高。

3.3 病理学特征

MANEC两种肿瘤成分组成方式有3种：①神经内分泌成分和外分泌成分出现在同一病变各自区域但界限清楚(复合性肿瘤或碰撞瘤)；②两种肿瘤成分紧密弥漫性混合存在，二者没有明显界限(混合性肿瘤)；③单个肿瘤细胞呈外分泌和神经内分泌双重特征，具有双重免疫表型(双重分泌肿瘤或双性癌)。在胃肠道双性癌最常见于阑尾(如杯状细胞类癌)，相似病例在食管、胆囊、结肠、肝和胃均有过报道。

按照其恶性程度可分为以下三类：①高度恶性混合性腺瘤/癌-NEC：外分泌成分可由腺瘤、腺癌、鳞癌构成，神经内分泌成分分化较差，Ki-67增殖指数高达60%以上。②中度恶性混合性腺癌-NET：腺上皮可由管状、乳头状或黏液腺癌构成，而神经内分泌成分可由原发性或转移性G1或G2型NET构成。另一种中度恶性MANEC则极为罕见，同一细胞质中同时含有黏液和神经内分泌颗粒为特征双重分化性癌。③低度恶性的混合性腺瘤-NET：罕见，组织学上含管状、绒毛状腺瘤和高分化神经内分泌肿瘤成分，呈惰性方式生长。镜下可见腺癌细胞异型性明显，细胞大小多不等，胞核呈多形性，染色质呈粗颗粒状，细胞可呈乳头状、巣状或筛状分布。神经内分泌癌细胞异型性没有腺癌明显，胞体大小常一致，呈立方形或低柱形，胞质较少，核多圆，细胞呈团状或巢索状排列。

多数胃肠胰神经内分泌肿瘤存在生长抑素受体2(SSTR2)，SSTR2免疫表型检测有助于神经内分泌肿瘤诊断，且有助于确定患者是否可用生长抑素类似物(如奥曲肽)治疗，其他神经内分泌标记物CD56、NSE、PGP9.5、VMAT-2、组氨酸脱羧酶等，但特异性不如Syn、CgA等。  

神经内分泌癌表现为多发性染色体异常，包括TP53、FHIT(脆性组氨酸三位体基因) (3p)、DCC(在结直肠癌缺失)和SMAD4/DPC4(在胰腺癌位点4缺失)(8q)及MEN1。与腺癌相比神经内分泌癌存在相对更多染色体异常，然而它们共同存在染色体5q、11q、17p和18q杂合子缺失，这也提示它们遗传关系很可能来源于一个共同前驱病变，而后多方向分化。

3.4 鉴别诊断

该肿瘤活检容易误诊为低分化腺癌，而大体标本镜下形态学具有特征性，①最主要鉴别诊断是低分化腺癌，尤其存在印戒细胞及细胞内外黏液时，局部伴有神经内分泌分化特征，鉴别要点在于神经内分泌标记物表达范围前者比较局限，而后者弥漫，且同时具有腺上皮分化特征。②大细胞神经内分泌癌：具有相同组织学形态，单靠形态学不能确定时，可常规行CgA及Syn检测及特殊染色，以提高诊断准确率。③胃肠道淋巴瘤：如弥漫性大B细胞淋巴瘤，后者组织形态多种多样，仅从组织形态上不能明确诊断，免疫组化CK和LCA等免疫表型即可鉴别诊断。 

3.5 基因学

胃MANEC属于高级别恶性混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤 (High-grade malignant MiNENs)，关于组织学起源目前还未明确，主要存在两种观点：一种认为腺癌和神经内分泌癌分别起源于2种不同的细胞系，腺癌细胞起源于多潜能干细胞，神经内分泌癌细胞起源于胚胎神经塉细胞或所谓Kulchisky亲银细胞，它们巧合地出现在同一个位置。这一假设可以解释“碰撞肿瘤”组织学发生；另一种观点认为两者均起源于内胚层多潜能干细胞，在肿瘤发生演进过程中，内胚层多潜能干细胞受激素、局部微环境及基因组不稳定性的影响，使某些被抑制的基因组密码发生随机脱抑制，在RNA翻译水平选择性地激活＞2种调节基因，产生双向或多向分化。Marinos等报道1例 MANEC，除腺癌和神经内分泌癌2种成分外，还出现鳞状细胞癌成分，这3种成分共同存在更支持肿瘤起源于多潜能干细胞。此外第三种观点认为腺癌成分通过DNA突变而转化为神经内分泌表型。多数学者支持多能干细胞起源。因此关于MANEC中两种细胞成份起源还需要进一步积累资料做深入研究。 

3.6 临床治疗及预后

由于胃 MANEC临床上较少见，有人认其临床预后比单纯腺癌和神经内分泌癌差；也有人认为其预后介于腺癌和神经内分泌癌之间；还有人认为其预后比单纯腺癌为好。Volante等报道当神经内分泌肿瘤成分为高分化时，其预后取决于腺癌成分分级；当神经内分泌成分为低分化时，其预后则取决于神经内分泌癌成分分级。

关于胃MANEC治疗，原则上是采取以手术治疗为主的综合治疗方法，术式与一般腺癌无区别，术后采用联合化放疗。生长抑素类似物(奥曲肽)已被用于中、晚期胃肠神经内分泌肿瘤治疗，尤其对已经转移神经内分泌肿瘤，可较有效地控制类癌综合征并抑制肿瘤发展。但更多的治疗方案有待于大样本深入研究。

4 小结

综上所述胃MANEC是一种临床上较为少见特殊类型胃NENs，其发病率较低，肿瘤恶性程度高，多见于中老年男性，临床表现缺乏特异性。两种组织成分均大于30%才能确诊，免疫组化是诊断的必要手段。临床以手术治疗为主，联合化疗模式为主要的治疗方式，但疗效尚不满意。在临床中推荐采用多学科综合治疗（multidisciplinary team，MDT）方法，进行个体化治疗，以提高患者预后，值得临床进一步探索和应用。 

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