儿童卵巢肿瘤及其相关的癌症易感性综合征（1）

（2）生殖细胞肿瘤（GERM CELL TUMOURS，GCT）

【一般特征】

恶性生殖细胞肿瘤在20岁前占卵巢肿瘤的75%，占15～19岁青少年恶性肿瘤的15%。卵巢生殖细胞肿瘤是由多分化潜能原始生殖细胞引起的一组异质性肿瘤，包括畸胎瘤（成熟和未成熟）、绒毛膜癌、卵黄囊瘤（又称内胚窦瘤）、无性细胞瘤、胚胎癌及混合生殖细胞肿瘤。畸胎瘤（大多数为成熟）是最常见的卵巢生殖细胞肿瘤，其次是无性细胞瘤和卵黄囊瘤。性腺母细胞瘤是在性腺发育不良的背景下具有特殊发育的Y染色体物质的一种混合生殖细胞-性索间质肿瘤。尽管被认为是良性的，但性腺母细胞瘤有可能演变成无性细胞瘤并表现出恶性行为。卵巢生殖细胞肿瘤最常表现为可触及的肿块和腹痛，约10%因卵巢扭转、出血或破裂可表现为急腹症。某些亚型可能与血清β-HCG或α-胎蛋白（α-FP）升高有关。恶性生殖细胞肿瘤的治愈率很高，有89%～98%的生存率。不良预后因素包括肿瘤晚期和血清标志物升高。

【主要鉴别诊断】

鉴别诊断取决于生殖细胞肿瘤的形态学亚型。成熟畸胎瘤（皮样囊肿）通常很容易诊断。其他形态学亚型的鉴别诊断可能包括广泛的非生殖细胞肿瘤。多种免疫组化标记物，包括αFP、胎盘碱性磷酸酶、OCT3/4和SALL4，可能有助于诊断。

【癌症易感性综合症】

越来越多的证据支持生殖细胞肿瘤发展的遗传倾向。遗传综合征和多性染色体非整倍体综合征导致不同程度的性腺发育不良一直与生殖细胞肿瘤的发展有关，特别是但不限于性腺母细胞瘤。

WT1相关疾病，最常见的Frasier综合征和Denys-Drash综合征（DDS），被描述为与卵巢性腺母细胞瘤相关。这两种疾病都与类固醇抵抗性进行性肾病、性腺肿瘤和男性假两性畸形有关，因此当患者为女性时很容易被忽略。WT1基因是一种肿瘤抑制基因，编码锌指转录因子，参与早期性腺和肾脏发育的调控。它由10个外显子组成，外显子5和9有两个可变剪接区域。赖氨酸、苏氨酸和丝氨酸（KTS）9外显子编码序列的最后核苷酸和正确的KTS比例是该基因正常功能的必要条件。Frasier综合征通常由内含子9上的WT1供体剪接位点突变的点突变引起，导致+丝氨酸亚型的减少。它可导致缓慢进展的肾小球病，通常10岁前导致肾病综合征，20～30岁导致肾功能衰竭。这些患者患有带有条状性腺的性腺发育不良，这与性腺母细胞瘤的高风险有关。据报道，在这些患者中单侧或双侧性腺母细胞瘤的发生率为37%～60%。患有Frasier综合征的患者发展为无性细胞瘤已有报道，其中一些肿瘤有性腺母细胞瘤的成分。WAGR综合征（Wilms肿瘤，anridia，泌尿生殖系统异常和智力残疾），由染色体11p13的部分缺失引起，其中包括PAX6和WT1基因，也被报道在儿童卵巢性腺母细胞瘤病例中，尽管其程度低于Frasier综合征或Denys-Drash综合征。

（3）高钙血症型卵巢小细胞癌（small cell carcinoma of the ovary of hypercalcaemic type，SCCOHT）

【一般特征】

SCCOHT是一种不常见但众所周知的卵巢肿瘤，其组织发生直到最近才为人所知；它被列入2014年世界卫生组织分类中杂类卵巢肿瘤的类别。虽然不常见，但SCCOHT是最常见的未分化卵巢癌，患者年龄在40岁以下，平均诊断年龄为24岁。据报道，这种病可发生于14个月大的女孩，但通常发生于20～30岁。2/3的患者有血清高钙血症。SCCOHT是一种极具侵袭性的癌症，65%的病例在初始治疗后复发，早期肿瘤的长期生存率为33%～55%，晚期肿瘤的长期生存率为0%～30%。由于肿瘤的侵袭性，正确诊断是至关重要的。

【主要鉴别诊断】

确定SCCOHT的诊断可能很困难，因为有广泛的鉴别诊断。鉴别诊断可能包括多种肿瘤，包括成人型粒层细胞瘤、幼年型粒层细胞瘤、生殖细胞肿瘤、子宫内膜间质肉瘤、恶性黑色素瘤、原发性和转移性小细胞神经内分泌癌以及各种小圆蓝色细胞肿瘤，其中突出了病理专家审查对准确诊断的重要性（BOX）。SCCOHT的肿瘤细胞通常缺乏细胞质，导致细胞外观小，但有些情况下肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性细胞质，通常导致细胞外观大，有时呈横纹肌样。如下所述，SCCOHT是由染色质重塑基因SMARCA4突变引起的。这些突变都伴随着蛋白SMARCA4表达缺失（约发生于97%的病例）,现在SMARCA4的免疫染色已经成为诊断SCCOHT的一种非常有用的方法，并将其与几乎总是表现出保留核阳性反应的类似肿瘤区分开来（图2）。

图2 高钙血症型卵巢小细胞癌：（A）由小而圆的蓝细胞组成，胞质稀少，可见滤泡样形成。（B）SMARCA4（BRG1）核染色缺失，以间质细胞阳性染色作为内对照。

【癌症易感性综合症】

最近已经确定，SCCOHT是一种单基因疾病，主要由染色质重塑基因SMARCA4的胚系和体细胞有害突变引起，SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合体的成员。在发现SMARCA4和SCCOHT之间的关联之前，已经发现SMARCA4的胚系突变可使患者更易发生横纹肌样肿瘤，包括非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤，这通常是由另一个染色质重塑基因SMARCB1的突变引起的。SMARCB1和SMARCA4的胚系突变分别与横纹肌样肿瘤易感综合征1型和2型（RTPS1和RTPS2）相关；突变被发现SCCOHT发生的基础，人们也认识到这些卵巢肿瘤实际上在形态学上与横纹肌样瘤非常相似。他们的相似性导致了SCCOHT是横纹肌肿瘤谱的一部分的建议，遗传学家现在应该认识到，具有致病性SMARCA4突变的女性携带者都有患横纹肌样肿瘤和SCCOHT的风险。

虽然RTPS2相关的SMARCA4突变主要是功能变异的缺失，但也有少数错义变异被描述。这些变异已经被发现发生在整个基因长度，没有主要热点区域。SMARCA4和其他SWI/SNF复合体成员的错意变异更容易导致Coffin-Siris综合征，而不是RTPS2，这是一种与肿瘤发展无关的发育障碍。此外，有1例报告的患者患有新生SMARCA4无义变异并伴有Coffin-Siris综合征、小眼和SCCOHT。

尽管很少有家族性病例被描述，但研究表明，高达43%的SCCOHT患者携带SMARCA4的胚系突变。这通常发生在没有SCCOHT或横纹肌样肿瘤家族史的患者，在这些病例中，致病突变通常遗传自患者的父亲。这些突变的外显率仍然未知。

鉴于SCCOHT患者中SMARCA4胚系突变的高发生率，我们建议一旦确诊，所有患者都应转到遗传服务机构并接受遗传咨询。年龄在20岁以下的患者极有可能携带胚系突变。如果发现致病性突变，所有相关亲属都应接受遗传咨询和家族变异检测。然而，这些突变的未知外显率和这种肿瘤的年轻发病年龄使得很难劝导突变携带者及其家庭。女性被截短突变携带者SCCOHT的风险,和两性婴儿携带时可能有患横纹肌样肿瘤的风险（表1）,SMARCA4-突变的横纹肌样肿瘤没有病人年龄超过46个月报道,这些肿瘤在大龄携带者的发展是不可能的。然而，迄今为止确诊为SCCOHT（肿瘤中SMARCA4染色丢失）的年龄最大的女性是56岁。对受影响和未受影响的家庭成员的进一步检测有望阐明真实外显率，并使携带者在做出可能改变生活的决定时更知情。

目前还没有针对女性携带者的有效预防建议。双侧卵巢切除术可能是一种有效的预防措施，但没有外显率数据，很难确定最佳年龄考虑这一选择。已知携带胚系SMARCA4突变并已在至少一名青少年携带者中进行过的年轻女性可考虑预防性卵巢切除术。卵巢监测对女性携带者的有效性仍不确定，但在数据可用之前，卵巢影像学是一个合理的选择。

【结束语】

卵巢肿瘤在儿童人群中并不常见，但如果出现，应考虑潜在的癌症易感综合征，特别是卵巢性索间质肿瘤。应收集完整的个人和家族病史，以及关于肿瘤的详细信息，这些信息可能会增加癌症易感基因发生胚系突变的可能性。虽然我们已经强调了与这些综合征相关的最常见的基因，但新的测序技术可能会发现与罕见卵巢肿瘤相关的新基因和综合征。新的基因-疾病关联的发现超过了临床指南，在儿科患者中诊断出罕见/罕见的卵巢肿瘤后，医生应该始终对癌症易感综合征保持怀疑。

参考文献

Paediatric ovarian tumours and their associated cancer susceptibility syndromes. Catherine Goudie, Leora Witkowski, Stephanie Vairy, W Glenn McCluggage,William D Foulkes