【摘要】

非上皮性卵巢肿瘤是比较少见的肿瘤，偶尔发生于儿童和青少年。它们可能与各种癌症易感性综合征（cancer susceptibility syndromes，CPS）有关。这些肿瘤因形态学有重叠和罕见性使诊断具有挑战性。在诊断不正确的情况下，潜在的遗传易感性可能被忽略。综述中概述了儿童卵巢非上皮性肿瘤的遗传背景，强调与每种肿瘤类型相关的具有致病性胚系变异的基因。本文特别对幼年型粒层细胞瘤（juvenile granulosa cell tumours）、支持间质细胞肿瘤（Sertoli-Leydig cell tumours）、环状小管性索瘤（sex cord tumours with annular tubules）、支持细胞肿瘤（Sertoli cell tumours）、生殖细胞肿瘤（germ cell tumours）和高钙血症型卵巢小细胞癌（small cell carcinoma of the ovary of hypercalcaemic type）这些疾病作一综述。对于每种肿瘤类型，我们详细说明个人和家族病史特征和卵巢肿瘤的表现特征，以及指向CPS的病理特征和分子标记。在整个过程中，我们强调对困难病例进行特殊病理检查的必要性。

【前言】

卵巢肿瘤在儿童和青少年比较少见，可能与CPS有关。这些肿瘤与那些成人肿瘤的区别在于它们的组织学亚型和与它们相关的不同的CPS。临床医生应该认识到，在儿童时期发展的卵巢肿瘤可能是一个家庭中CPS的第一个迹象。CPS的诊断为监测患者和家庭中其他与CPS相关的疾病提供了重要的可能性。虽然许多综述概述了与CPS相关的肿瘤，但很少描述相反的关系，即临床医生在诊断卵巢肿瘤后什么时候应该怀疑有CPS。在这里，我们讨论最有可能发生在儿童时期的卵巢肿瘤及其相关的CPS。我们也讨论临床特征，可能表明较高的可能性CPS和涵盖当前筛查这些肿瘤的建议。值得注意的是，与CPS相关的最普遍的卵巢肿瘤发生在易发生BRCA1BRCA2突变的成人：高级别浆液性癌（high-grade serous carcinoma）。然而，这些是上皮性肿瘤，在18岁以下患者中非常罕见。黏液上皮肿瘤确实发生在18岁以下，但不知道与癌症易感性综合征相关。大多数与CPS相关的儿童卵巢肿瘤属于非上皮类型。

（1）性索间质肿瘤（SEX CORD-STROMAL TUMOURS，SCST）

（一）幼年型粒层细胞瘤

【一般特征】

幼年型粒层细胞瘤（juvenile granulosa cell tumours，JGCT）（图1A）是比较少见的卵巢肿瘤，占卵巢肿瘤的不到1%，但约占儿童性索间质肿瘤（SCST）的23。近一半的JGCT发生于10岁以前患者，另有13患者发生于10～20岁。超过95%的患者存在局限于卵巢的疾病，这些低分期（low-stage）患者预后良好，90%的总生存率仅手术切除。大多数肿瘤是单侧发生，大约2%～5%的病例双侧发生。因为JGCT分泌雌激素，临床多表现为假性性早熟。很少与雄激素表现有关。

【主要鉴别诊断】

JGCT的鉴别诊断包括其他SCST和高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT）。在形态学上最可能与JGCT混淆的SCST是成人型粒层细胞瘤（AGCT）（图1B）和支持间质细胞肿瘤（SLCT）（图1C），尽管偶尔也会有其他类型的肿瘤列入鉴别诊断范围。免疫组化（使用α-inhibin、CD56、FOXL2、类固醇因子-1和calretinin等标记物）有助于诊断SCST，但不能区分不同类型（图1D）。从分子角度看，在约95%的AGCT中发现体细胞FOXL2热点错义突变（c.402CG;p.C134W），这在儿童中极为罕见，在包括JGCT在内的其他SCST中几乎从未报道过有该基因突变。因此，在鉴别AGCT和JGCT时，证明存在或不存在FOXL2突变可能是非常有帮助的。SCCOHT患者可能有高钙血症，不表现出早熟、假性乳房发育或其他激素表现。免疫组化有助于区分JGCT和SCCOHT，因为前者通常是抑制素阳性，后者是阴性。如后面所讨论的，几乎所有的SCCOHT都缺乏SMARCA4的表达（图2），而JGCT中该标记呈核阳性。

【癌症易感性综合症】

JGCT与Ollier病和Maffucci综合征、内生软骨瘤综合征亚型相关（表1）。Tamimi和他的同事报告了第一例患有Ollier病的15岁女孩的卵巢JGCT。此后，在英文文献中报道了11例。Ollier病和Maffucci综合征是继发于发育不良的中胚层过程的骨骼疾病，影响短管状骨和长管状骨的干骺端。虽然它们都是非脊髓内生软骨瘤病，但Maffucci综合征包括软组织血管瘤，而Ollier病不包括。它们被认为是非遗传性疾病，特征是存在多个内生软骨瘤，分布不对称，估计发病率为110万。在Ollier病和Maffucci综合征患者的内生软骨瘤和血管瘤中发现了IDH1和IDH2基因的体细胞突变，影响IDH1的Arg132或IDH2的Arg172，并与组蛋白高甲基化有关。有人认为，这两个基因中类似的体细胞突变可以解释JGCT的发生，但这一点尚未得到证实。

发生于Ollier病和Maffucci综合征的内生软骨瘤在非常年轻时就会出现明显的临床症状，在高达40%的患者中有可能转化为软骨肉瘤。在软骨瘤、血管瘤和软骨肉瘤之后，JGCT被认为是Ollier病或Maffucci综合征患者最常见的肿瘤。大多数患者在发生JGCT之前有内生软骨瘤病的诊断。有趣的是，许多报告描述卵巢肿瘤位于主要骨骼发育不良的同侧。由于骨骼的长骨和性腺都来自中胚层，一些作者假设卵巢的累及是一种普遍的中胚层发育不良过程的表现。

其他CPS偶有报道发生在JGCT患者中。Plon和同事报道的一个患有JGCT的孩子，存在PTEN和TP53胚系突变。DICER1体细胞热点突变偶尔发生于JGCT中，两例JGCT与DICER1综合征相关，但JGCT和DICER1突变之间的明确联系需要更多的病例来证实。由于DICER1突变在卵巢支持间质细胞肿瘤（SLCT）中很常见，有可能这些突变的JGCT是被误诊的SLCT；如前所述，这两种肿瘤类型之间可能存在形态重叠，在SLCT中可以看到JGCT样区域。鉴于这些先前的报告，需要对其他与DICER1突变相关的JGCT病例进行研究，并通过病理专家检查来确认诊断。类似的评论也适用于两性母细胞瘤，一种罕见的混合性卵巢SCST，通常同时显示JGCT和SLCT区域；很少有研究表明它们含有DICER1突变，其中一些可能代表具有JGCT样区域的被误诊的SLCT。

由于在内生软骨瘤综合征的背景下只有少数JGCT病例被报道，而且其他CPS之间的联系尚未建立，我们几乎没有证据来作为遗传咨询建议的基础。然而，JGCT患者的体格检查应包括内生软骨瘤病特征的评估（表1）。同样，在内生软骨瘤病综合征中，卵巢肿瘤监测也没有标准化的管理策略。虽然没有共识的指导方针，但我们建议定期随访生长和青春期发育，作为对患有Ollier 病或Maffucci综合征的女性进行JGCT监测的一部分。由于JGCT罕见且为良性，除非有临床表现，否则在软骨瘤病综合征中不纳入特异性卵巢影像学监测似乎是合理的。

（二）支持间质细胞肿瘤

【一般特征】

支持间质细胞肿瘤（Sertoli-Leydig cell tumours，SLCT）是比较少见的性索间质肿瘤（SCST），占儿童卵巢肿瘤的1%～2%。在大多数病例中，它们是单侧发生的，局限于卵巢。据报道，发病年龄在2岁～75岁之间，但最常见的年龄是20～30岁。SLCT由不同比例的支持细胞和间质细胞组成；根据2014年WHO分类，它们分为良好、中等和差分化形式。异源性成分（包括黏液上皮、横纹肌母细胞和软骨间质成分、类癌灶）和或网状结构可在中分化和低分化变异型中见到。患者通常表现为激素过多症状，特别是雄激素导致男性化特征和更少见的雌激素，包括性早熟和月经异常。卵巢网肿瘤通常发生于较年轻的患者，与内分泌表现关系不大。SLCT的分化程度与患者的预后相关，分化良好型几乎总是表现为良性，而分化较差的亚型往往表现为恶性。

【主要鉴别诊断】

SLCT的诊断通常让病理医生棘手，部分原因是其罕见性，因为它们有广泛的鉴别诊断（见BOX）。可能与其他SCST有相当多的形态学重叠，如前所述，免疫组化在区分不同的SCST方面几乎或没有价值（图1D）。然而，免疫组化对于区分SLCT与子宫内膜样癌是有用的，因为它们有时会被混淆。同样，网状SLCT在形态学上可能与浆液性上皮性肿瘤相混淆，但浆液性上皮性肿瘤发生的年龄要大得多，免疫表型也不同。

【癌症易感性综合症】

SLCT常出现于DICER1综合征中，其特征是DICER1基因的胚系突变。除了SLCT外，该综合征患者还可能发展为非常特异性的、典型罕见的儿童肿瘤，以及更常见的成人肿瘤（表1，图3A）。

患有DICER1综合征的患者通常会出现DICER1功能胚系突变的缺失，这种突变可以发生在基因的任何位置，同时还会出现反式DICER1体细胞错义突变，最常发生在RNAse IIIb“热点”区域。在DICER1相关肿瘤的非遗传性病例中，患者在DICER1中有两个体细胞突变，但没有胚系突变。迄今为止，SLCT是DICER1综合征最常见的妇科表现，最近的一项研究表明，100%的中分化和低分化SLCT包含胚系或体细胞DICER1突变。相反，同样的研究表明分化良好的SLCT与胚系或体细胞DICER1突变无关。然而，分化良好的SLCT数量很少，目前我们建议所有SLCT患者都应进行遗传咨询，考虑做DICER1检测。本研究还表明，没有DICER1突变的中分化和低分化的SLCT是一些其他肿瘤误诊为SLCT，因此准确的病理诊断是非常重要的（见BOX）。

在SLCT患者中，出现双侧肿瘤（非常罕见的现象）、发病年龄较轻或有个人或家族病史的DICER1相关肿瘤应高度怀疑遗传原因。虽然DICER1胚系突变的存在目前对治疗或生存没有影响，但它对患者的临床随访以及对其他高危家庭成员的监测和教育是重要的。对于患有DICER1突变的患者和年轻女孩的父母来说，认识到SLCT的临床症状可能是有益的。有胚系突变的患者，其父母可能不会受到影响，因为父母的DICER1突变的外显率较低，或是患者的原发变异。对于DICER1相关卵巢癌患者，2016年美国癌症研究协会儿童癌症易感性研讨会最近发表了共识建议。有关DICER1综合症的更多信息，请访问httpwww.dicer1syndrome.ca.

此外，SLCT也见于年轻女性和Peutz-Jeghers综合征（PJS；有关PJS的详细信息，请参阅下一节）。然而，SLCT和PJS之间的明确关系还需要进一步研究。

（三）环状小管性索瘤

【一般特征】

卵巢环状小管性索瘤（sex cord tumours with annular tubules，SCTAT）是一种罕见的肿瘤，约占卵巢性索间质肿瘤（SCST）的1%～2%。据报道，年龄范围在5～57岁的女性中，略少于一半的人发病年龄≤18岁。大多数肿瘤局限于卵巢，很少与激素表现相关，并表现为良性病程。虽然大多数情况下SCTAT与遗传综合征无关，但在30%～35%的病例中，它发生在具有Peutz-Jeghers综合征（PJS）的背景下。非综合征病例通常是单侧的、大的和有症状的肿瘤。它们可能表现出恶性行为，并播散到卵巢以外。与PJS相关的病例通常发生在较年轻的患者（平均年龄为28岁，而非综合征病例为34岁），通常是已知有该综合征的女性切除卵巢时偶然镜检发现。它们通常是小的，双侧和多发的，临床上是良性的，尽管一小部分表现为卵巢外扩散的恶性行为。

【主要鉴别诊断】

SCTAT的形态学特点是具有特征性的，通常是可以直接诊断的（图1E），尽管考虑到肿瘤的罕见性，许多病理学家永远不会遇到这样的病例。鉴别诊断主要包括其他SCST，特别是成人型粒层细胞瘤（AGCT）、支持细胞肿瘤（SCT）和支持间质细胞肿瘤（SLCT）。然而，罕见的性腺母细胞瘤，一种混合生殖细胞和SCST也可以进入鉴别诊断。

【癌症易感性综合症】

SCTAT和PJS之间存在着公认的联系。PJS是一种常染色体显性遗传病，其特征为皮肤黏膜黑素细胞病变、胃肠道错构瘤性息肉和各种良性和恶性肿瘤的发展（表1）。90%的人在几岁时就出现色素斑；然而，这些可能会随着年龄的增长而消失。 大约13的PJS患者在10岁时出现与胃肠道息肉有关的症状，23的患者在20岁时出现与胃肠道息肉有关的症状。卵巢肿瘤的平均发病年龄，特别是SCTAT（平均28岁）低于所有其他PJS相关癌症。PJS患者还可能发生其他妇科肿瘤，如其他卵巢SCST、非HPV相关的宫颈腺癌（胃型）和卵巢等不同部位的黏液性肿瘤。男性PJS患者也可发展成睾丸大细胞钙化支持细胞肿瘤（large-cell calcifying Sertoli cell tumours）。

肿瘤抑制基因STK11(也称为LKB1)的胚系突变是大约80%～90%有临床症状家庭PJS的根本原因，在种族和民族群体中没有显著差异。近一半的患者没有与PJS相关的家族史，新生突变率估计为25%，表明基因检测在诊断中的价值。STK11基因的300多个致病变异已被报道，其中大多数是功能丧失，尽管也有错义变异和部分或全部基因缺失的报道。在PJS患者的SCTAT中可见19p13.1杂合性缺失。一些研究试图描述基因型和表现型之间的相关性，结果却相互矛盾。

STK11胚系突变的女性携带者发展为SCTAT的确切终生风险尚不清楚，但可能被低估了，因为它们通常很小且无症状。STK11胚系突变携带者在15～64岁之间发展为卵巢肿瘤的累积风险约为20%，其中SCTAT占大部分卵巢肿瘤。

当诊断卵巢SCTAT时，临床医生应注意个人病史、家族史和肿瘤特征等方面，这些方面可能提示PJS的存在（表1）。考虑到这种卵巢肿瘤的罕见性及其与PJS的特异性相关性，我们建议所有患有SCTAT的儿童接受正式的遗传评估和STK11胚系突变检测。目前，对于PJS患儿的性腺肿瘤监测没有具体的建议。一组建议从25岁开始每年进行盆腔检查，巴氏涂片和经阴道超声检查。这种监测不是针对SCTAT的，但适用于所有妇科癌症。然而，女性PJS携带者应至少每年检查一次，特别注意可能提示激素变化的症状和体征。

（四）支持细胞肿瘤

【一般特征】

支持细胞肿瘤（Sertoli cell tumours，SCT）占卵巢性索间质肿瘤（SCST）的5%，主要发生于育龄妇女（平均30岁）。在Oliva和同事报道的54例患者（年龄范围2～76岁）中，14%的患者处于青春期前。这些肿瘤通常导致激素表现，特别是雌激素和较少常见的雄激素或孕激素。支持细胞肿瘤（图1F）是最常见的局限于卵巢的良性肿瘤，预后良好，报道的病例中复发率低。罕见的富脂质和嗜酸性亚型支持细胞肿瘤已有报道。

【主要鉴别诊断】

卵巢支持细胞肿瘤可以有广泛的鉴别诊断，包括其他SCST(SLCT、AGCT、SCTAT)、子宫内膜样癌、类癌和各种转移性腺癌。一组免疫组化标记可能有助于正确诊断并与其他肿瘤鉴别。

【癌症易感性综合症】

支持细胞肿瘤，特别是富脂和嗜酸性亚型，已经在患有PJS的儿童和年轻女性中报道了。在Oliva和同事的研究中，有654例支持细胞肿瘤患者被报道患有PJS，其中富含脂质和嗜酸性亚型占主导地位。在另一份关于16例PJS患者SCST的报告中，4例富含脂质，2例嗜酸性支持细胞肿瘤，其中大多数SCST发生于20岁之前（范围4～30岁）。相反，在Tavassoli和Norris对28名卵巢支持细胞肿瘤患者(年龄范围7～79岁)的研究中，4名患者为脂质丰富的亚型，没有人有PJS的迹象。在患有PJS的男性中，产生雌激素的睾丸支持细胞肿瘤已经有报道。

当诊断支持细胞肿瘤时，临床医生应该了解个人病史的某些方面，家族史和肿瘤特征（富含脂质和嗜酸性亚型）,提高了PJS的可能性（表1）,只有当临床医生基于额外特征有更大的怀疑时，送一个患有卵巢支持细胞肿瘤的孩子进行遗传咨询和检测STK11基因突变似乎是合理的。

图1不同形态的卵巢性索间质肿瘤，它们有许多形态学重叠，需要病理专家检查以作出正确诊断。（A）卵巢幼年型粒层细胞瘤，细胞弥漫性排列，含有嗜碱性物质的较大滤泡样结构。（B）卵巢成年型粒层细胞瘤，由弥漫性和微滤泡排列的肿瘤细胞和淡染泡状核组成。（C）卵巢高分化支持间质细胞肿瘤，由支持细胞小管和具有丰富嗜酸性胞质的间质细胞组成。（D）幼年型粒层细胞瘤呈抑制素弥漫阳性；这是一个有用的卵巢性索间质肿瘤标记，但不能区分不同类型。（E）卵巢环状小管性索瘤，环状小管显示特征性的“穿孔”间隙，内含玻璃样物质。（F）卵巢支持细胞肿瘤由实性支持细胞小管组成。

•••未完待续•••

参考文献

Paediatric ovarian tumours and their associated cancer susceptibility syndromes. Catherine Goudie, Leora Witkowski, Stephanie Vairy, W Glenn McCluggage,William D Foulkes