不要谈癌色变-几种低度恶性潜能乳腺癌学习（一）

不要谈癌色变-几种低度恶性潜能乳腺癌学习（二）

包裹性乳头状癌

包裹性乳头状癌，此前又称之为囊内乳头状癌，是一种境界清楚、膨胀性生长的肿瘤，肿瘤细胞的细胞核为低至中等级别，呈具有纤细纤维血管轴心的乳头状结构，一般病变周边及纤维轴心并无肌上皮细胞。该肿瘤并不常见，约占所有乳腺癌的1%，主要见于70-80岁女性，罕见情况下也有男性病例报道。

以往，包裹性乳头状癌是因为可触及肿物、伴或不伴乳头溢液而发现，但随着影像技术的进步，现在的包裹性乳头状癌多为影像学检出肿物。大体表现方面，肿瘤界清、质软、易碎，常位于显著囊腔内，有时伴出血，尤其细针穿刺或活检后的病例中更是如此。

组织学上，该肿瘤呈境界清楚的结节状，也可表现为位于囊腔内、周围有纤维性包膜。部分肿瘤为伴有程度不等纤维性间质的簇状结节，尤其粗针穿刺活检后。包裹性乳头状癌中的乳头特点为分支状，大部分为纤细、偶见宽大纤维血管轴心，被覆单层或数层形态单一的上皮细胞，细胞核的异型性为轻至中度。罕见情况下，上皮可呈大汗腺样表现。

图9. 包裹性乳头状癌，低倍镜下，呈包裹性、乳头状病变。

图10. 包裹性乳头状癌，乳头呈分支状，细胞层次不等，但均为增生的、形态单一的上皮细胞；高倍镜下，细胞为立方状上皮细胞，核浆比增加。

大部分病例中，包裹性乳头状癌纤维血管轴心及病灶周围并无肌上皮细胞；这也是包裹性乳头状癌和其他良性病变的鉴别要点，在粗针穿刺活检标本诊断中很有帮助。局灶可有筛状或实性生长区域。周围纤维性包膜内可有陷入的上皮结构，这时需要鉴别明显穿透包膜的浸润，后者可能应诊断为浸润性癌、非特殊类型。也正是因为如此，粗针穿刺活检中，细胞核级别为低至中等的乳头状癌、但有明显浸润性腺体存在证据的时候，应诊断浸润性癌。

图11. 包裹性乳头状癌，免疫组化SMMHC检测，可见乳头、囊腔周边的肌上皮细胞完全缺失。

图12. 包裹性乳头状癌中的早期浸润性表现，可见侵出包膜的腺性成分及乳头状结构，如果仅有位于纤维包膜内的上皮性成分，则不满足浸润的标准。

免疫组化方面，包裹性乳头状癌一般强阳性表达ER；基因表达方面的特点则一般属于管腔A型。

包裹性乳头状癌的鉴别诊断，包括一系列具有乳头状结构、但生物学行为具有显著差异的病变。大部分病例中，与良性乳头状病变的鉴别相对简单，因为包裹性乳头状癌的细胞形态单一，且无肌上皮细胞，必要时可通过免疫组化证实这一点。包裹性乳头状癌周边可有乳头状导管原位癌存在，但受累导管周边有肌上皮细胞。罕见情况下，包裹性乳头状癌可出现细胞学上的高级别表现、且免疫组化ER阴性；有人建议将高级别包裹性乳头状癌的分期按照经典型浸润性癌来处理，但目前还没有强有力的证据支持，因为只有极少数出现复发及死于该病的病例。包裹性乳头状癌纤维性包膜外有明确的肿瘤细胞簇的时候，应诊断包裹性乳头状癌伴浸润性成分。

尽管包裹性乳头状癌中并无肌上皮细胞，但其预后和导管原位癌近似。为防止过治疗，当无超出纤维包膜的浸润存在时，包裹性乳头状癌应评估其细胞核级别并分期为pTis；如果有明确的浸润性成分，则应按照浸润性成分的情况来确定T分期。

临床治疗方面，包裹性乳头状癌局部切除即可。局部复发风险可能与周围乳腺组织中存在导管原位癌有关。文献中有淋巴结转移的罕见病例报道，但可能是这些病例中存在未能检出的浸润性癌，这种情况可能性无法排除。

实性乳头状癌

按照世界卫生组织乳腺肿瘤病理著作的相关定义，实性乳头状癌的特点是具有伴纤细纤维血管轴心的实性生长肿瘤，常伴神经内分泌特征，生物学行为惰性。这类病变最常见于绝经后女性，一般为60-70岁或更大年龄，可表现为原位病变或浸润性病变。临床上，该肿瘤表现为可触及肿物或影像学检出肿物，影像学也可表现为微钙化，或临床表现为乳头血性溢液。

组织学上，实性乳头状癌表现为一个或多个实性、界清的膨胀性结节，肿瘤细胞形态单一的上皮样，细胞核级别低至中等，细胞核圆形至梭形，类似伴实性生长的导管原位癌。不过，实性乳头状癌的结节中有纤细纤维血管轴心，可以鉴别实性生长的导管原位癌。纤维血管轴心周边的瘤细胞呈栅栏状，也是特点之一。有时可见印戒细胞形态、黏液蓄积、微囊形态、钙化等表现。偶有类似普通型导管上皮增生的流水样表现。结节内、单个结节周边一般没有肌上皮或仅散在肌上皮。其实只要实性乳头状癌中的结节呈膨胀性、圆形表现，因此该肿瘤周围不管有没有肌上皮细胞，都被视为原位病变。

图13. 实性乳头状癌。低倍镜下，病变表现为多个界清结节；高倍镜下，瘤细胞形态均一，呈实性生长，具有显著的纤细纤维血管轴心。

图14. 实性乳头状癌，高倍镜下，上皮细胞呈实性生长，细胞核圆形至卵圆形、低级别表现，在纤细纤维血管轴心周围呈栅栏状分布；

图15. 实性乳头状癌，免疫组化p63，癌结节周边可见数量不等的肌上皮细胞存在，右上方结节周边未见肌上皮细胞。

实性乳头状癌的浸润评估可能很困难，尤其实性结节呈不规则型、七巧板样表现的病例中。浸润性实性乳头状癌一般伴有细胞外黏液湖，此时必须与明确的黏液癌、非特殊类型浸润性癌区别开。免疫组化方面，实性乳头状癌一般ER、PR阳性而HER2阴性。具有神经内分泌分化特征的时候，会表达相应标记，如Syn、CgA，至少半数实性乳头状癌病例中有此特点，且也常见于浸润性部分。

图16. 实性乳头状癌，伴局灶浸润。低倍镜下，（上）可见肿瘤呈实性巢状，大部分区域的轮廓光滑、圆形；（下）类似区域，结节呈圆形、不规则巢状，但相关表现并不能完全满足浸润的标准；

图17. 实性乳头状癌免疫组化：（左上）Syn呈均一的强阳性表达，且可以更好的显示出浸润性区域，后者呈不规则小岛状（箭头所示）；（左下）同一区域的免疫组化CK5/14，肿瘤结节周边的基底细胞情况不一，有些完整存在，有些部分存在，有些完全缺失；不过，仅有和上图中对应、箭头所示区域才能认为是真正的浸润；（右）免疫组化CgA，呈程度不等的着色。

分子遗传学方面，实性乳头状癌和包裹性乳头状癌一样，基因复杂性稍弱，常见16q缺失、1q及16p的获得，PIK3CA突变几率高。不过，实性乳头状癌相比包裹性乳头状癌来说，更多见为管腔B型分子表型。HER2扩增及TP53突变不常见。

实性乳头状癌的鉴别诊断，需注意伴实性生长的旺炽性普通型导管上皮增生、实性导管原位癌、神经内分泌肿瘤。加做免疫组化后，可以相对容易的鉴别开实性乳头状癌与普通型导管上皮增生：高分子量CK在前者为阴性，在后者为为程度不等的阳性；ER在前者为弥漫、强阳性，在后者为程度不等的阳性；神经内分泌标记在前者大部分为阳性，在后者为阴性。查见少量纤维血管轴心，就应立即想到实性乳头状癌病并注意鉴别实性亚型导管原位癌，加做神经内分泌标记及肌上皮标记即可。实性乳头状癌与富于细胞的黏液癌有很多相似之处，可能二者之间的确有某些相关性。与伴极向翻转的高细胞癌鉴别要点详见后述。

实性乳头状癌预后极好，仅罕见淋巴结转移或远处转移。对于原位的实性乳头状癌来说，大规模病例研究中未见淋巴结转移或远处转移。目前世界卫生组织著作建议，实性乳头状癌无明显浸润性成分的时候，不管结节周边是否有肌上皮存在，均应分期为pTis；伴浸润成分的实性乳头状癌，则应只按照浸润性成分来进行分期。

未完待续

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参考文献

Schnitt SJ, Fend F, Decker T. Breast carcinomas of low malignant potential. Virchows Arch. 2021;10.1007/s00428-021-03163-w.