1 概述

TFEB是小眼畸形转录因子（microphthalmiaassociated transcription factor，MiTF）基因家族成员之一，病理状态下MiTF基因家族各成员过度表达各自蛋白，改变转录调控及下游靶基因调控或干扰蛋白间相互作用方式，来影响细胞增殖和分化的信号通路，从而促进肿瘤形成。研究将与之相关的肿瘤称为MiTF家族肿瘤，主要包括透明细胞肉瘤、30%-40%的恶性黑色素瘤、MiTF家族相关性肾癌、腺泡状软组织肉瘤和血管周上皮样细胞肿瘤等。其中MiTF家族相关性肾癌主要包括Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌和t（6；11）（p21；q12）/TFEB基因融合相关性肾细胞癌。两者具有相似临床特征、组织形态学特征、免疫表型和分子遗传学特征。近年来TFE3基因易位相关性肾细胞癌的报道较多，而TFEB易位相关肾细胞癌是一种罕见的肿瘤，至今国内外文献仅报道不足百例。本文分析TFEB基因易位相关性肾细胞癌病理形态学特征、分子遗传学改变、鉴别诊断、临床治疗及预后情况，以提高对该肿瘤的初步认识。 

该肿瘤于2001年首次报道，临床上极其罕见，发生率远低于TFE3易位性肾细胞癌，约占肾细胞癌总数0.02%。TFEB相关性肾细胞癌是WHO第4版(2016年)肾脏肿瘤分类新增的肾细胞癌亚型，其ICD-O编码为8311/3。该肿瘤主要以儿童和青少年好发，成人也可发生，发病年龄在3-77岁，平均年龄31岁。男女患病率基本相当，男女比约为1：0.75。临床症状与普通肾癌类似，常表现为腰痛、肉眼血尿、腹部肿块(肾癌三联征)，部分患者无特殊不适，常在体检时发现肾脏占位，小部分患者有接受细胞毒素化疗史。影像学表现与肾透明细胞癌无明显区别。

2 病理学特征

TFEB相关性肾细胞癌确诊主要依赖病理诊断，大体上肿瘤多呈边界清楚的局限性肿块，有时见到大小不一微卫星灶；切面实性，灰黄灰红色，局灶性囊性改变及出血、未见明确坏死。典型TFEB易位相关性肾细胞癌具有双相性细胞形态，肿瘤细胞胞质透明至颗粒状，由大小两种上皮性肿瘤细胞构成，大细胞胞质透明或嗜酸性，细胞核呈泡状，核仁明显，呈实性、管囊状、乳头状、腺泡状或巢状排列；深染的小细胞成簇排列，小细胞排列紧密，核染色质丰富，核仁较小或不明显，位于腺泡中央，小细胞围绕嗜伊红基底膜样物质及沙砾体形成特征性“假菊形团”结构。

文献报道部分TFEB基因易位相关性肾细胞癌组织形态错综复杂，小细胞常缺乏或无，大细胞局灶区域可表现为管囊状肾细胞癌样、血管周上皮样细胞分化及嫌色性肾细胞癌样形态。Argani等报道部分为较单一的中等大小的多边形细胞，呈管状及乳头状结构，未见“玫瑰花环”样结构。Rao等报道1例完全由小中等管状和囊肿结构组成，内衬单层扁平鞋钉样立方至柱状上皮细胞，可见纤维组织或透明基质样物分隔；组织学形态复杂多样。Agani等及Williamson等报道复发病例中可出现广泛的纤维化和骨化，可能提示临床预后不良，故应予高度重视。

免疫组化标记cathepsinK、HMB-45、Melan-A、PAX8、P504S、CD10等常阳性，CKpan、 CK7、EMA、RCC、CAⅨ阴性或局灶阳性，TFE3阴性，TFEB细胞核弥漫阳性具有诊断意义，但由于组织固定或实验方法等因素影响，部分病例可出现假阴性；文献报道TFEB扩增但无TFEB基因易位的肾细胞癌也可表现为TFEB阳性，因此免疫组化不能代替基因检测。电镜在超微结构上，MiTF家族肾细胞癌具有腺泡状软组织肉瘤和普通型肾细胞癌的特点。Rao等研究表明肿瘤大细胞细胞器少，有丰富的糖原，核内包涵体少见；小细胞细胞器丰富，可见较多线粒体和脂褐素颗粒；肿瘤细胞还表现出一些上皮分化的特点，如发育好的细胞连接、基底膜、发育好的微绒毛的腺腔和细胞内糖原等。 

使用RT-PCR法检测融合基因可以准确判断基因融合位点，但由于融合位点多变性，PCR引物设计比较困难，易出现假阴性。FISH检测方便快速，使用TFEB分离探针或MALAT1-TFEB融合探针，出现分离或融合信号阳性是诊断该肿瘤的金标准，Arguni等通过FISH检测确认9例TFEB基因融合相关性肾细胞癌，其中4例为TFEB阳性，4例则阴性，还有1例为TFEB阴性但FISH为阳性，从而扩大了TFEB基因融合相关性肾细胞癌的临床病理谱系。但TFEB易位肾细胞癌可有多种配体基因融合，t(6；11) (p21；q12)易位是其中主要一种，因此单纯使用MALAT1-TFEB融合探针可能存在假阴性。该基因断裂点和融合基因的大小是可变的，在对1例死亡病例研究中检测出2种MALAT1-TFEB基因融合形式，推测更复杂的基因改变可能是临床预后不良的原因。此外CLTC-TFEB和KHDRBS2-TFEB等基因融合形式也被报道，随着研究的深入，TFEB相关性肾细胞癌可能会有更多分子表型。此外研究发现3种新TFEB融合基因，即COL21A1-TFEB、TFEB-CADM2及TFEB-KHDRBS2， 3种新型融合基因可能是乘客基因，不仅存在TFEB基因重排，还包含TFEB所在6号染色体短臂扩增。 

TFEB促使肾细胞癌发生机制尚不清楚。Calcagnì等认为TFEB参与激活WNT通路，表明该通路在TFEB诱发肾细胞癌中具有至关重要的作用，其机制尚需进一步探索，但由此可推测针对WN 信号通路进行靶向治疗有望成为该肿瘤有效干预策略。有研究发现10%-15%患者发病前有化疗史，故建议将该类型肿瘤归于儿童化疗后继发肿瘤行列。目前由于该肿瘤报道罕见，所以分子基因学和发病机制有待于大宗病例深入研究报道。

3 鉴别诊断

需与其他肾脏肿瘤相鉴别，如Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、上皮样血管平滑肌脂肪瘤等。当年轻患者镜下见到“双相结构+基底膜样物质/黑色素沉积/沙砾体”时，病理诊断医师应考虑到TFEB相关性肾细胞癌的诊断，对于临床特征和组织形态学高度怀疑病例，即使免疫组织化学TFEB阴性，也应行分子检测证实，避免漏诊误诊情况。

① Xp11.2易位/TFE3 基因融合相关性肾细胞癌：同属MiTF家族肿瘤，组织形态学有诸多相似之处。该肿瘤呈现典型的由透明细胞构成实性片状、乳头状和腺泡状3种排列方式，可形成较多沙砾体，也可以显示黑色素标志物，肿瘤细胞间有丰富的窦隙样血管，无典型“玫瑰花环”样结构；最主要的是存在染色体Xp11.2的不同易位形成TFE3基因融合，免疫组化标记TFE3核强阳性并有FISH检测TFE3基因分离阳性。

② 上皮样血管平滑肌脂肪瘤：该肿瘤可呈巢状片状排列，表达黑色素标记物，CK及PAX8等上皮性标记物阴性，但该肿瘤在血管周围呈袖套样生长，由富含红染细颗粒状胞质的血管周上皮样细胞构成。肿瘤细胞呈圆形或多边形，可见多核巨细胞或大的神经节样细胞，胞核大呈空泡状，核仁明显，可见明显核异型性和核分裂象，尤其当透明样成分较多且伴有坏死、出血和浸润时需要鉴别。免疫组化标记物HMB45和MelanA阳性而上皮标记物TFEB阴性。 

③ 经典型肾透明细胞癌：通常发生于成人，该肿瘤界限清楚但无包膜，肿瘤细胞胞质透明或嗜酸性，呈乳头状或腺样等多种结构，间质血管丰富，缺乏双相结构，很少有砂砾体形成，免疫组化标记CK、CD10和Vimentin等均阳性，MelanA、HMB-45、TFEB等均阴性。

④ 肾嫌色细胞癌：肿瘤细胞呈实性巢片状，有时见腺泡状结构，细胞较大呈多角形，胞膜厚似植物状，胞质呈细颗粒状，部分胞质嗜酸性，可见明显核周空晕；免疫组化标记物CK、CK7和CD117等阳性，而Vimintin、CD10、HMB-45、MelanA、TFEB等均阴性，Hale胶体铁染色阳性具有特异性。

⑤ 乳头状肾细胞癌：发病年龄偏高，肿瘤细胞呈乳头状或小管状结构，肿瘤间质可见泡沫样细胞和胆固醇结晶，但肿瘤细胞缺乏大量的透明胞质；遗传学常见7号、17号染色体三倍体及Y染色体缺失改变；免疫组化标记CK7和EMA均阳性而TFEB阴性有助于鉴别诊断。 

⑥ 小管状囊性癌：该肿瘤罕见，肿瘤大体局限无包膜，可见大小不一的囊腔和腺管状结构，间隔纤细，管腔衬覆单层立方或柱状上皮肿瘤细胞，部分可成靴钉样。免疫组化标记物CD10、P504S、CK7等阳性而TFEB阴性。

⑦ SDH缺陷相关性肾细胞癌：该肿瘤罕见，好发于年轻人，有高度遗传相关性，肿瘤呈实性，腺泡状或小管状排列，肿瘤细胞立方状或卵圆形，胞质丰富不均匀嗜酸性，呈空泡状或羽毛状，内含嗜酸性液体或絮状物，胞核级通常偏低，免疫组织化学SDHB缺失，分子基因检测SDH亚基因突变。

4 临床治疗及预后

TFEB相关性肾细胞癌治疗通常采取保留肾单位或根治性肾切除术，少数临床分期较高或转移病例使用α干扰素、舒尼替尼、西罗莫司治疗疗效不一，更有效的治疗方案还有待深入探讨。大多数TFEB易位肾细胞癌呈惰性生物学行为，临床预后较好。Cutruzzula等认为年龄和坏死可能是独立的临床预后指标；Argani等发现老年患者往往有TFEB基因扩增，表现为形态异质性和黑色素标记阳性，临床过程更具有侵袭性；另外MALAT1-TFEB基因融合形式的多样性可能提示预后不好，其他如肿瘤体积较大，小细胞成分缺乏也可能与预后有关。Rao等研究8例患者随访31个月，未见复发及转移病例。目前认为TFEB易位性肾细胞癌可能比TFE3易位性肾细胞癌预后较好，但仍需大宗病例深入研究。

图1肿瘤大体边界清楚，切面实性，灰黄灰红色伴出血囊性变；图2肿瘤细胞呈双相性细胞形态，一种为大细胞，胞质透亮或嗜酸性，一种为小细胞成簇聚集，区域围绕圆形红染基质，呈特征性菊形团样结构；图3小细胞呈“玫瑰花环”样排列；图4肿瘤细胞HMB45(+)，EnVision 法；图5 肿瘤细胞TFEB胞核强阳性，MaxVision两步法；图6 FISH基因检测见TFEB基因分离的红绿色信号；图片来自于参考文献1，5，6，7，如有侵权，请联系删除。

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