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诊断陷阱:SATB2,CDX2,CDH17和CK20在肝细胞癌中的异常表达

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[导读] 作者:天蝎

笔者最近读到一篇文章,文章作者研究发现,SATB2,CDX2,CDH17和CK20也可在肝细胞癌中呈阳性表达,在临床工作中容易出现误诊,现将文章进行简单翻译,与同道一起学习一下。

前言

在临床工作中,低分化肝细胞癌和非肝细胞肿瘤,尤其是胃肠道转移性癌的鉴别比较困难。我们经常使用SATB2,CDX2、钙粘蛋白17(CDH17)等肠道标志物鉴别胃肠道转移性肝癌和肝细胞癌,然而,目前有少量报道显示CDX2、CDH17等在肝细胞癌中也有表达,比如Lee等人研究发现CDH17的表达与肝细胞癌中的CK19相关。Ding等人证明了CDH17在HCC中的表达与血管浸润、远处转移和晚期肿瘤分期等有关。

为了研究肠道标志物是否在肝细胞癌中表达,作者评估了202例先前确诊肝细胞癌患者的CK19、CK20、CDX2、CDH17和SATB2的表达。目的是评估HCC肠道分化标志物异常表达的频率和意义,并研究其与肿瘤分级、CK19表达的相关性,以及对预后的影响。

研究结果

1、患者特征

本研究排除了肝细胞癌-胆管癌和HCC的纤维板层亚型后,纳入2003年至2019年间的202例HCC病例(129例肝穿刺活检和73例手术标本)进行研究。患者诊断时的平均年龄为63.6岁(15-89,中位年龄63.5)。77.7%(157/202)为男性。HCC危险因素:46.9%(92/196)慢性丙型肝炎,11.7%(23/196)慢性乙型肝炎,32.7%(64/196)重度饮酒史,46.4%(91/196)代谢相关脂肪肝(MAFLD),包括糖尿病、血脂异常、肥胖和代谢综合征。8.2%(16/196)HIV(人类免疫缺陷病毒)感染史。根据临床、放射学及病理标准,59.2%(109/184)的患者有肝硬化。147名患者曾行AFP检查,其中92名患者(62.6%)高于正常范围(0-10.9ng/ml),39名患者(26.5%)超过400ng/ml。58.4%肿瘤大于5cm,23.8%的患者有多灶性病变。64名手术患者有T分期,T1、T2、T3和T4分别占46.9%、40.6%、10.9%和1.6%(详见表2)。

182名患者有治疗信息:87名患者(47.8%)手术切除,35名(19.2%)行肿瘤栓塞术,11名(6.0%)全身化疗,10名(5.5%)射频消融治疗,2名患者(1.1%)肝移植,37名(20.3%)拒绝治疗或仅接受姑息治疗。

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2、组织学概述

标本包括129例活检(63.9%)和73例手术切除(36.1%)。92.6%(187/202)样本来自肝脏,其余(15个样本)来自转移性HCC的非肝组织。20.8%、50.5%和28.7%的肿瘤分别为1级(高分化)、2级(中分化)和3级(低分化)。在73例切除术中,65例有远离病灶的正常肝组织对照标本。65例中的28例(43.1%)出现晚期纤维化(METAVIR F3=6,F4=22)。在最初诊断时,42例高分化肿瘤中的27例(64.3%)进行了网状蛋白染色。49%的中分化肿瘤67.9%的低分化肿瘤及中进行了至少一种证明肿瘤肝细胞分化的免疫染色(例如HepPar-1、多克隆CEA、CD10、glypican-3或精氨酸酶1)。在18例(32.1%)低分化肿瘤、15例中分化肿瘤和2例活检标本中,在临床背景下提示HCC的局灶性生长模式(即病毒性肝炎伴肝硬化和AFP升高)。已送出1例活检病例进行会诊,并确诊HCC。

3、免疫组化结果

表1显示了将染色程度分为4组时的初始染色结果。通过Fisher精确检验,CK19、CK20、CDX2和CDH17的染色程度(而非SATB2)与较高的肿瘤分级和AFP>400ng/mL相关(p<0.05)。

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13.4%(27/202)的HCC患者CK19阳性(阳性标准为手术标本>5%,活检标本中任何阳性)。在59.9%(121/202)、6.0%(12/201)、8.9%(18/202)和10.4%(21/201)的病例中发现SATB2、CK20、CDX2和CDH17阳性(任何染色)。5例患者出现CK20、CDX2和CDH17共表达(2.5%)[图1][图2]。

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图1 肝穿刺活检,分化差肝细胞癌(HepPar-1 阳性),出现异常的 CK19、CK20、CDX2、和SATB2 表达。CDH17 也有局部表达。(A.HE,x100;B.HepPar-1,x100;C.CK19,x200;D.CDX2,x100;E.CK20,x100;F.CDH17,x200;G.SATB2,x100)

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图2 肝切除标本,中分化肝细胞癌显示异常表达CK19、CDH17、CDX2和SATB2。CK20染色阴性。(A.HE,x40;B.CK19,x40;C.CDX2,组织微阵列(TMA)x200;D.CK20,TMA,x200;E.CDH17,TMA,x200;F.SATB2,TMA,x200)

研究发现CK19阳性与更高的肿瘤等级(p=0.001)、升高的AFP水平(p=0.016)和AFP>400ng/ml(p<0.001)密切相关。CK20和CDX2表达与更高的肿瘤等级(分别为p=0.003和p

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未发现免疫表型与特定HCC危险因素、患者年龄、肿瘤大小和肿瘤T分期之间存在关联(p>0.05)。CK19阳性的HCC更有可能表达CDX2(p=0.001)、CDH17(p<0.001)和/或CK20(p=0.012),但不表达SATB2(p=0.14)。

4、预后结果

187名患者有生存资料,其中3名患者未纳入研究(其中2名患者失访,1名患者死于无关原因)。中位OS为15月(范围0-210月)。Kaplan Meier Log Rank检验和单变量Cox比例风险回归表明,CK19、SATB2阳性、肿瘤大于5cm、肝硬化、AFP>400ng/ml和未治疗与OS降低相关。其中,未治疗的相对危险度最大。

在多变量Cox回归模型中,肿瘤大于5cm、肝硬化、AFP>400ng/ml和未治疗是OS降低的独立预测因子。然而,CK19和SATB2阳性不是独立预后因子(详见表4)。OS不受年龄、性别、肿瘤组织学分级、危险因素、CK20、CDH17和CDX2阳性的显着影响(p>0.05)。

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分别有36名和23名患者的RFS和PFS数据可用。中位RFS为19.5月(范围3-105月;中位PFS为9月(范围2-66月)。通过Log Rank检验,没有临床病理学变量作为RFS或PFS的统计学显着预测因子(p>0.05)。

讨论

CK19是胆道和祖细胞标志物,然而高达10-30%的HCC表达CK19。CK19阳性的HCC往往侵袭性更强。与之前的研究相一致,我们的研究发现13.4%的HCC表达CK19,其表达与更高的肿瘤分级和更高的AFP水平相关。然而,CK19表达不是OS的独立预测因子。

CDH17是一种钙依赖性细胞粘附分子,可作为肠肽转运蛋白。在人类中,CDH17通常存在于小肠和大肠上皮衬里,因此常用于肠道标志物。在识别消化系统腺癌,特别是结直肠原发癌方面,CDH17被认为比CDX2更敏感和特异。肝细胞通常为CDH17阴性。一些研究报道了CDH17在HCC中的表达。Wong等人报道了血清乙型肝炎表面抗原阳性患者的冷冻HCC组织中,15/18(83.3%)例CDH17阳性。Panarelli等人检查了42份FFPE HCC组织,发现仅在1个病例中表达CDH17(2%)。这些差异可能是由于方法学和测试结果解释的差异和/或队列中HCC风险因素的差异所致。我们的队列显示了10.4%的病例CDH17阳性。此外,CDH17更有可能在CK19阳性HCC中表达(p<0.001)。我们的研究结果表明,HCC中CDH17和CK19表达之间存在关联。值得注意的是,Lee等人报道了CK19和CDH17表达在乙型肝炎诱导的HCC(HBV-HCC)的转录和翻译水平之间存在显着关联。事实上,体外研究表明,表皮生长因子-表皮生长因子受体(EGF-EGFR)可以诱导HBV-HCC中CK19和CDH17的表达,并且CK19表达增强并受CDH17调控。此外,作者认为CK19阳性HCC的不良结果部分归因于它们与CDH17的关系

尽管CDX2被广泛用作肠道分化的标志物,但其在HCC中的表达尚未得到广泛研究。关于HCC中CDX2表达的唯一大规模研究是由Shah等人进行的。作者评估了172例HCC中的CDX2染色,并通过阳性肿瘤细胞的百分比对CDX2表达程度进行了分级。在他们的研究中,任何肿瘤染色都视为阳性。结果发现9例(5.2%)CDX2阳性。其中,31%(5/13)的低分化HCC为CDX2阳性。在我们的队列中,8.9%的病例中CDX2阳性,并且与较高的肿瘤分级和CK19表达密切相关。如前所述,已知CDX2可调节CDH17的表达,而CDH17又调节CK19的表达。因此,我们推测这三种免疫组化标志物中存在联系。

许多研究发现HCC中CK20的异常表达。根据一项大规模审查,大约10% HCC表达CK20。CK20不是单纯的肠道标志物,它在Merkel细胞癌、尿路上皮癌和唾液腺小细胞癌中也呈阳性表达。然而,临床上常用CK20断转移性腺癌,尤其是胃肠道转移性腺癌。本研究中,6% HCC病例表达CK20,与高级别相关(p=0.003),与高AFP水平相关(p<0.001)。此外,它与CK19表达相关(p=0.012),进一步表明在分子水平上涉及CK19、CK20、CDX2和CDH17的常见途径。

SATB2是一种核基质相关转录因子,在胚胎祖细胞中高度表达,其中它参与维持细胞多能性和调节干细胞特性。最近的研究表明,SATB2是CRC的高度特异性诊断标志物。在我们的队列中,近60%的病例中观察到SATB2阳性,与肝硬化和较高的AFP水平有关,但与组织学分级无关。尽管在单变量分析中,SATB2表达与较差的OS相关,但并未发现它是生存的独立预测因子。尚不清楚SATB2在HCC中表达的重要性。在最近的一项研究中,在41%(19/41)的HCC病例中观察到SATB2阳性,并且与更高的组织学分级相关。Yu等人认为SATB2可能是一种致癌因子,可以将正常上皮细胞转化为癌症干细胞(CSC)。作者发现,即使正常人肝细胞中不存在SATB2,但它在肝CSC中高度表达,如果抑制肝CSC中的SATB2,则会抑制细胞增殖和活力,并诱导干细胞标志物和多能性维持因子的丢失,从而证明其致癌特性。此外,SATB2上调参与上皮间充质转化(EMT)的基因,并增强肿瘤细胞侵袭性和迁移。

本研究优势:对大量HCC中肠道标志物异常表达进行了最全面评估,发现表型异常与HCC预后的可变临床病理参数有关。这一现象可能的解释之一是肿瘤干细胞(CSC)的特性。HCC中的CSCs可能参与癌症的发生、远处扩散和耐药。肝脏CSCs已被证明表达CK19和SATB2,我们观察到的表型异常可能反映涉及CSC的肿瘤发生的某些阶段,并且在这些肿瘤中看到的侵袭行为和不良结果也可能通过CSC特性来解释。我们研究的另一个优势是我们研究了相对较高比例(28.7%)的低分化肿瘤,包括来自不可切除的晚期肿瘤的大量活检样本。其他类似设计的研究仅使用手术标本或使用少量标本,可能导致高级别肿瘤代表性不足。

本研究局限性:缺乏免疫组化阳性阈值定义。另一个限制是使用活检标本有限,无法行亚组分类,进行进一步的研究。

总之,HCC可以表达肠道分化的标志物,病理医师在处理活检中分化较差的肝脏肿瘤时应注意这一现象。采用广泛的免疫组化组来包括肝细胞标志物(即HepPar 1、Arginase 1和glypican 3)对于准确诊断至关重要。我们的研究结果表明,有肠道标志物表达的肝细胞癌预后不良,需要引起临床注意。


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